[发明专利]作为金属蛋白酶MMP12抑制剂的2,5－二氧代咪唑烷－4－基乙酰胺及类似物

摘要

本发明提供式(I)化合物，其中L、X、Y、Z¹、Z²、R¹、R²、R³和G²具有说明书中的涵义；制备它们的方法；包含它们的药物组合物；制备该药物组合物的方法；以及它们在治疗中的应用。本发明的化合物为基质金属蛋白酶MMP12的抑制剂，并可用来治疗阻塞性气道疾病比如哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)。

主权项

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物其中X代表氧原子或基团NR⁴或CH₂；Y代表NH或N-甲基；Z¹和Z²各自独立代表氧或硫原子，条件是Z¹和Z²中至少一个代表氧原子；或者R¹代表氢或选自C₁-C₆的烷基以及饱和或不饱和的3-至10-元环系，该环系可包括至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子，各基团任选被至少一个选自下列基团中的取代基所取代：卤素、羟基、氰基、羧基、-NR⁵R⁶、CONR⁷R⁸、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷基羰基(氧基)、其中m是0、1或2的-S(O)_mC₁-C₆烷基、C₁-C₆烷基磺酰氨基、C₁-C₆烷氧基羰基(氨基)、苄氧基以及包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或不饱和5-至6-元环，该环又可任选被至少一个选自卤素、羟基、氧代、羧基、氰基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧羰基和C₁-C₆羟基烷基的取代基所取代，R²代表氢或C₁-C₆烷基，以及R³代表氢或C₁-C₆烷基，或者R¹和R²与它们所连接的碳原子一起形成饱和的5-至6-元环，任选包括选自氮、氧和硫的环杂原子，以及R³定义如上，或者R²和R³与它们所连接的碳原子一起形成饱和的5-至6-元环，任选包括选自氮、氧和硫的环杂原子，以及R¹定义如上，R⁴代表氢或C₁-C₆烷基，R⁵、R⁶、R⁷和R⁸各自独立代表氢或C₁-C₆烷基，任选被至少一个选自羟基、卤素和C₁-C₆烷氧基的取代基所取代，L代表-CH₂C(O)-或-C(O)CH₂-，或者L代表C₂-C₆烷基或C₂-C₆炔基，任选被至少一个选自O、NH、S、SO、SO₂和C(O)的部分所中断或终止，或者L代表C₃-C₆环烷基、甲基C₃-C₆环烷基或者C₃-C₆环烷基甲基，所述各个基团任选被至少一个选自羟基、卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄烷氧基和C₁-C₄卤代烷氧基的取代基所取代，或者L代表C₃-C₄烯链，其末端与5-至10-元环系G²中的相邻环碳原子相连接以形成环；G²代表饱和或不饱和5-至10-元环系，其可包括至少一个选自氮、氧和硫的杂环原子，该环系任选被至少一个选自下列基团中的取代基所取代：卤素、羟基、氰基、硝基、C₁-C₆烷基(任选被一个或多个氰基、卤素、羟基和甲氧基取代)、C₂-C₆烯基、C₁-C₆烷氧基(任选被一个或多个卤原子取代)、其中n是0、1或2的-S(O)_nC₁-C₆烷基、C₁-C₆烷基羰基(氨基)、C₁-C₆烷基羰基氧基、苯基、苄氧基、-NR⁹R¹⁰以及下式的基团：R⁹和R¹⁰各自独立代表氢或C₁-C₆烷基，任选被至少一个选自羟基、卤素、C₁-C₆烷氧基的取代基所取代；M代表键或-O-、-S-、-C≡C-、-CH₂O-或-OCH₂-；G³代表不饱和5-至10-元环系，其可包括至少一个选自氮、氧和硫的杂环原子，该环系任选被至少一个选自下列基团中的取代基所取代：卤素、羟基、氰基、硝基、C₁-C₆烷基(任选被一个或多个氰基、卤素、羟基和甲氧基取代)、C₂-C₆烯基、C₁-C₆烷氧基(任选被一个或多个卤原子取代)、其中t是0、1或2的-S(O)_tC₁-C₆烷基、C₁-C₆烷基羰基(氨基)、C₁-C₆烷基羰基氧基、苯基、苄氧基、-NR¹¹R¹²；以及R¹¹和R¹²各自独立代表氢或C₁-C₆烷基，任选被至少一个选自羟基、卤素、C₁-C₆烷氧基的取代基所取代。