[发明专利]作为代谢型谷氨酸受体－5调节剂的噁二唑

摘要

本发明涉及新的式(I)化合物、它们的制备方法及其中所制备的新型中间体、含有所述化合物的药物制剂以及所述化合物的治疗用途，其中P、Q、X¹、X²、X³、X⁴、R、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、m、n、o、p和q如权利要求1－12中任一项的定义。已经发现，本发明化合物或其盐对各种代谢型谷氨酸受体(mGluR)亚型表现出非常有效和高选择性。本发明的化合物特别是对mGluR I类受体、更特别是对mGluR5既有效又具有选择性。因此，预期本发明的化合物非常适合用于预防和/或治疗mGluR5受体介导的疾病，例如急性和慢性神经障碍、急性和慢性精神障碍以及慢性和急性疼痛。

主权项

1.一种具有以下式I的化合物或其盐，其中：P选自C3-7烷基以及含有一个或多个独立选自C、N、O或S的原子的3-8元环，其中所述环可以与含有一个或多个独立选自C、N、O或S的原子的5元环或6元环稠合；R1选自氢、羟基、卤基、硝基、C1-6烷基卤基、OC1-6烷基卤基、C1-6烷基、OC1-6烷基、C2-6烯基、OC2-6烯基、C2-6炔基、OC2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、OC0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、OC0-6烷基芳基、(CO)R6、O(CO)R6、O(CO)OR6、C1-6烷基OR6、OC2-6烷基OR6、C1-6烷基(CO)R6、OC1-6烷基(CO)R6、C0-6烷基CO2R6、OC1-6烷基CO2R6、C0-6烷基氰基、OC2-6烷基氰基、C0-6烷基NR6R7、OC2-6烷基NR6R7、C1-6烷基(CO)NR6R7、OC1-6烷基(CO)NR6R7、C0-6烷基NR6(CO)R7、OC2-6烷基NR6(CO)R7、C0-6烷基NR6(CO)NR6R7、C0-6烷基SR6、OC2-6烷基SR6、C0-6烷基(SO)R6、OC2-6烷基(SO)R6、C0-6烷基SO2R6、OC2-6烷基SO2R6、C0-6烷基(SO2)NR6R7、OC2-6烷基(SO2)NR6R7、C0-6烷基NR6(SO2)R7、OC2-6烷基NR6(SO2)R7、C0-6烷基NR6(SO2)NR6R7、OC2-6烷基NR6(SO2)NR6R7、(CO)NR6R7、O(CO)NR6R7、NR6OR7、C0-6烷基 NR6(CO)OR7、OC2-6烷基NR6(CO)OR7、SO3R6以及含有一个或多个独立选自C、N、O或S的原子的5元环或6元环，其中所述环可以被一个或多个A取代；M1选自化学键、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C0-4烷基(CO)C0-4 烷基、C0-3烷基OC0-3烷基、C0-3烷基(CO)NR7R6、C0-3烷基(CO)NR7R6C1-3 烷基、C0-4烷基NR7R6、C0-3烷基SC0-3烷基、C0-3烷基(SO)C0-3烷基和C0-3烷基(SO2)C0-3烷基；X1、X2和X3独立选自CR、CO、N、NR、O和S；R选自氢、C0-3烷基、卤基、C0-3烷基OR5、C0-3烷基NR5R6、C0-3 烷基(CO)OR5、C0-3烷基NR5R6和C0-3烷基芳基；R2选自氢、羟基、氧代、＝NR6、＝NOR6、C1-4烷基卤基、卤基、C1-4烷基、OC1-4烷基、O(CO)C1-4烷基、C1-4烷基(SO)C0-4烷基、C1-4 烷基(SO2)C0-4烷基、(SO)C0-4烷基、(SO2)C0-4烷基、OC1-4烷基、C0-4 烷基氰基、C1-4烷基OR6和C0-4烷基NR6R7；M2选自化学键、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C0-4烷基(CO)C0-4 烷基、C0-3烷基OC0-3烷基、C0-3烷基NR6C1-3烷基、C0-3烷基(CO)NR6、C0-4烷基NR6R7、C0-3烷基SC0-3烷基、C0-3烷基(SO)C0-3烷基和C0-3烷基(SO2)C0-3烷基；R3选自氢、羟基、氧代、＝NR6、＝NOR6、C1-4烷基卤基、卤基、C1-4烷基、OC1-4烷基、O(CO)C1-4烷基、C1-4烷基(SO)C0-4烷基、C1-4 烷基(SO2)C0-4烷基、(SO)C0-4烷基、(SO2)C0-4烷基、C0-4烷基氰基、C1-4 烷基OR6和C0-4烷基NR6R7；X4选自C、CR或N；X5选自C、CR或N；Q为含有一个或多个独立选自C、N、O或S的原子的4-8元环或双环，其中所述环或双环可以与含有一个或多个独立选自C、N、O或S的原子的5元环或6元环稠合，并且其中所述稠环可以被一个或多个A取代；R4选自氢、羟基、卤基、硝基、氧代、C1-6烷基卤基、C1-6烷基、OC1-6烷基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、OC0-6烷基芳基、(CO)R6、O(CO)R6、C1-6烷基OR6、OC2-6烷基OR6、C1-6烷基(CO)R6、OC1-6烷基(CO)R6、C0-6烷基CO2R6、OC1-6烷基CO2R6、C0-6烷基氰基、OC1-6烷基氰基、C0-6烷基NR6R7、OC2-6烷基NR6R7、C0-6烷基(CO)NR6R7、OC0-4烷基(CO)NR6R7、C0-6烷基NR6(CO)R7、OC2-6烷基NR6(CO)R7、C0-6烷基NR6(CO)NR6R7、C0-6烷基SR6、OC2-6烷基SR6、C0-6烷基(SO)R6、OC2-6烷基(SO)R6、C0-6烷基SO2R6、OC0-6烷基SO2R6、C0-6烷基(SO2)NR6R7、OC0-6烷基(SO2)NR6R7、C0-6烷基NR6(SO2)R7、OC2-6烷基NR6(SO2)R7、NR6OR7、NR6(CO)OR7、SO3R6以及含有一个或多个独立选自C、N、O或S的原子的5元环或6元环，其中所述环可以被一个或多个A取代；R5选自氢、羟基、卤基、氧代、C1-6烷基卤基、OC1-6烷基卤基、C1-6烷基、OC1-6烷基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、OC0-6烷基芳基、(CO)R6、O(CO)R6、O(CO)OR6、(CO)OR6、C1-6烷基OR6、OC2-6烷基OR6、C1-6烷基(CO)R6、OC1-6烷基(CO)R6、C0-6烷基CO2R6、OC1-6烷基CO2R6、C0-6烷基氰基、OC0-6烷基氰基、C0-6烷基NR6R7、OC2-6烷基NR6R7、C1-6烷基(CO)NR6R7、C0-6烷基(CO)杂芳基、C0-6烷基(CO)芳基、OC1-6烷基(CO)NR6R7、C1-6烷基(CO)NR6R7、C0-6烷基NR6(CO)R7、OC2-6烷基NR6(CO)R7、C0-6烷基NR6(CO)NR6R7、C1-6烷基NR6(CO)OR7C0-6烷基SR6、OC2-6烷基SR6、C0-6烷基(SO)R6、OC1- 6烷基(SO)R6、C0-6烷基SO2R6、OC0-6烷基SO2R6、C0-6烷基(SO2)NR6R7、OC0-6烷基(SO2)NR6R7、C0-6烷基NR6(SO2)R7、OC2-6烷基NR6(SO2)R7、C0-6烷基NR6(SO2)NR6R7、OC2-6烷基、NR6(SO2)NR6R7,(CO)NR6R7、O(CO)NR6R7、NR6OR7、NR6(CO)OR7、SO3R6以及含有一个或多个独立选自C、N、O或S的原子的5元环或6元环，其中所述环可以被一个或多个A取代；R6和R7独立选自氢、C1-6烷基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、C1-6烷基杂芳基以及含有一个或多个独立选自C、N、O或S的原子的5元环或6元环，并且其中R6和R7可以一起形成含有一个或多个独立选自C、N、O或S的原子的5元环或6元环；其中在R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中定义的任何C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基芳基和C0-6烷基杂芳基可以被一个或多个A取代；A选自氢、羟基、氧代、卤基、硝基、C1-6烷基卤基、OC1-6烷基卤基、C1-6烷基、C0-4烷基C3-6环烷基、C2-6烯基、OC1-6烷基、C0-3 烷基芳基、C1-6烷基OR6、OC2-6烷基OR6、C1-6烷基SR6、OC2-6烷基SR6、(CO)R6、O(CO)R6、OC2-6烷基氰基、C0-6烷基氰基、C0-6烷基CO2R6、OC1-6烷基CO2R6、O(CO)OR6、OC1-6烷基(CO)R6、C1-6烷基(CO)R6、NR6OR7、C0-6烷基NR6R7、OC2-6烷基NR6R7、C0-6烷基(CO)NR6R7、OC1-6烷基(CO)NR6R7、OC2-6烷基NR6(CO)R7、C0-6烷基NR6(CO)R7、C0-6烷基NR6(CO)NR6R7、 O(CO)NR6R7、NR6(CO)OR7、 C0-6烷基(SO2)NR6R7、OC2-6烷基(SO2)NR6R7、C0-6烷基NR6(SO2)R7、OC2-6烷基NR6(SO2)R7、SO3R6、C1-6烷基NR6(SO2)NR6R7、OC2-6烷基(SO2)R6、C0-6烷基(SO2)R6、C0-6烷基(SO)R6和OC2-6烷基(SO)R6；m和p独立选自0、1、2、3和4；n、o和q各自独立选自0、1、2或3。