[发明专利]取代的羟吲哚磺酰胺类广谱HIV蛋白酶抑制剂

摘要

本发明涉及具有式(I)的化合物及其N－氧化物、盐、立体异构体、外消旋混合物、前药、酯和代谢物，其中R₁和R₈各自为氢、任选取代的C_1－6烷基、C_2－6烯基、C_3－7环烷基、芳基、Het¹、Het²；R₁也可以为式(R_11aR_11b)NC(R_10aR_10b)CR₉－的基团；t为0、1或2；R₂为氢或C_1－6烷基；L为－C(＝O)－、－O－C(＝O)－、－NR₈－C(＝O)－、－O－C_1－6亚烷基－C(＝O)－、－NR₈－C_1－6亚烷基－C(＝O)－、－S(＝O) ₂－、－O－S(＝O) ₂－、－NR₈－S(＝O)₂；R₃为C_1－6烷基、芳基、C_3－7环烷基、C_3－7环烷基C_1－4烷基或芳基C_1－4烷基；R₄为氢、C_1－4烷基OC(＝O)、羧基、氨基C(＝O)、单或二(C_1－4烷基)氨基C(＝O)、C_3－7环烷基、C_2－6烯基、C_2－6炔基或任选取代的C_1－6烷基；式(II)为式(III)或式(IV)；R_5a和R_5b为C_2－6烯基、C_2－6炔基、C_3－7环烷基或C_1－6烷基，任选在一个或多个原子上被取代；R_5a和R_5b也可为氢、芳基、Het¹、Het²；R₆为氢或任选在一个或多个碳原子上被取代的C_1－6烷基。本发明还涉及这些化合物作为广谱HIV蛋白酶抑制剂的用途、制备它们的方法以及包含它们的药用组合物和诊断试剂盒。本发明还涉及它们与另一种抗逆转录病毒药物的联合以及它们在试验中作为参照化合物或试剂的用途。

主权项

1.一种下式化合物及其N-氧化物、盐、立体异构体、外消旋混合物、前药、酯或代谢物，其中R₁和R₈各自独立为氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、芳基C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_3-7环烷基C_1-6烷基、芳基、Het¹、Het¹C_1-6烷基、Het²、Het²C_1-6烷基；R₁也可为下式的基团其中R₉、R_10a和R_10b各自独立为氢、C_1-4烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、单或二(C_1-4烷基)氨基羰基、C_3-7环烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基或任选被以下基团取代的C_1-6烷基：芳基、Het¹、Het²、C_3-7环烷基、C_1-4烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、单或二(C_1-4烷基)氨基羰基、氨基磺酰基、C_1-4烷基S(O)_t、羟基、氰基、卤素或任选被各自独立选自以下的取代基单取代或二取代的氨基：C_1-6烷基、芳基、芳基C_1-4烷基、C_3-7环烷基、C_3-7环烷基C_1-4烷基、Het¹、Het²、Het¹C_1-4烷基和Het²C_1-4烷基；其中R₉、R_10a和它们连接的碳原子也可形成C_3-7环烷基；当L为-O-C_1-6亚烷基-C(＝O)-或-NR₈-C_1-6亚烷基-C(＝O)-时，则R₉可为氧代基；R_11a为氢、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、芳基、任选单取代或二取代的氨基羰基、任选单取代或二取代的氨基C_1-4烷基羰基氧基、C_1-4烷氧基羰基、芳氧基羰基、Het¹氧基羰基、Het²氧基羰基、芳氧基羰基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷氧基羰基、C_1-4烷基羰基、C_3-7环烷基羰基、C_3-7环烷基C_1-4烷氧基羰基、C_3-7环烷基羰基氧基、羧基C_1-4烷基羰基氧基、C_1-4烷基羰基氧基、芳基C_1-4烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、Het¹羰基、Het¹羰基氧基、Het¹C_1-4烷氧基羰基、Het²羰基氧基、Het²C_1-4烷基羰基氧基、Het²C_1-4烷氧基羰基氧基或任选被以下基团取代的C_1-6烷基：芳基、芳氧基、Het²或羟基；其中氨基上的取代基各自独立选自C_1-6烷基、芳基、芳基C_1-4烷基、C_3-7-环烷基、C_3-7环烷基C_1-4烷基、Het¹、Het²、Het¹C_1-4烷基和Het²C_1-4烷基；R_11b为氢、C_3-7环烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、Het¹、Het²或任选被以下基团取代的C_1-6烷基：卤素、羟基、C_1-4烷基S(＝O)_t、芳基、C_3-7环烷基、Het¹、Het²、任选被各自独立选自以下的取代基单取代或二取代的氨基：C_1-4烷基、芳基、芳基C_1-4烷基、C_3-7环烷基、C_3-7环烷基C_1-4烷基、Het¹、Het²、Het¹C_1-4烷基和Het²C_1-4烷基；其中R_11b可通过磺酰基与分子的剩余部分连接；t各自独立为0、1或2；R₂为氢或C_1-6烷基；L为-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-NR₈-C(＝O)-、-O-C_1-6亚烷基-C(＝O)-、-NR₈-C_1-6亚烷基-C(＝O)-、-S(＝O)₂-、-O-S(＝O)₂-、-NR₈-S(＝O)₂，其中C(＝O)基或S(＝O)₂基与NR₂部分连接；且其中C_1-6亚烷基部分可各自独立地任选被羟基、芳基、Het¹或Het²取代；R₃为C_1-6烷基、芳基、C_3-7环烷基、C_3-7环烷基C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基；R₄为氢、C_1-4烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、单或二(C_1-4烷基)氨基羰基、C_3-7环烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基或任选被一个或一个以上的各自独立选自以下的取代基取代的C_1-6烷基：芳基、Het¹、Het²、C_3-7环烷基、C_1-4烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、单或二(C_1-4烷基)氨基羰基、氨基磺酰基、单或二(C_1-4烷基)氨基磺酰基、C_1-4烷基S(＝O)_t、羟基、氰基、卤素或任选被各自独立选自以下的取代基单取代或二取代的氨基：C_1-4烷基、芳基、芳基C_1-4烷基、C_3-7环烷基、C_3-7环烷基C_1-4烷基、Het¹、Het²、Het¹C_1-4烷基和Het²C_1-4烷基；为或R_5a和R_5b各自独立选自氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、芳基、Het¹、Het²；其中选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基或C_3-7环烷基的各取代基任选在一个或一个以上的碳原子上被独立选自以下的取代基取代：氨基、单或二(C_1-4烷基)氨基、羟基、羧基、氧代基、巯基、卤素、氰基、硝基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷基羰基氧基、C_1-4烷氧基羰基、芳基、C_3-7环烷基、Het¹、Het²、C_1-4烷基羰基氧基、C_1-4烷氧基羰基；R₆为氢或任选在一个或一个以上的碳原子上被独立选自以下的一个或一个以上的取代基取代的C_1-6烷基：氨基、单或二(C_1-4烷基)氨基、羟基、巯基、氧代基、氰基、硝基、卤素、羧基C_1-4烷氧基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷基羰基氧基、C_1-4烷氧基羰基、C_3-7环烷基、芳基、Het¹、Het²；其中各C_1-4烷基可任选被以下基团取代：氨基、单或二(C_1-4烷基)氨基、羟基、巯基、氧代基、氰基、硝基、卤素、羧基。