[发明专利]乙酰基2－羟基－1,3－二氨基烷烃

摘要

本发明公开了化学式(I)的化合物，其中可变的Z、X、R₁₅、R₂、R₃、R_c在本文中定义。本文中公开的化合物是β－分泌酶的抑制剂，因此可用于治疗阿尔茨海默氏症和哺乳动物中以中β肽沉淀为特征的其他疾病。

主权项

1.化学式I的化合物或其药学上可以接受的盐，其中Z是氢，或Z是(C₃-C₇环烷基)_0-1(C₁-C₆烷基)-、(C₃-C₇环烷基)_0-1(C₂-C₆链烯基)-、(C₃-C₇环烷基)_0-1(C₂-C₆炔基)-或(C₃-C₇环烷基)-，其中所述各个基团任选被1、2或3个R_z基团取代，其中所述(C₃-C₇环烷基)_0-1(C₁-C₆烷基)-、(C₃-C₇环烷基)_0-1(C₂-C₆链烯基)-、(C₃-C₇环烷基)_0-1(C₂-C₆炔基)-或(C₃-C₇环烷基)-基团中1或2个亚甲基任选被-(C＝O)-取代；R_z在每种情况下都独立地为卤素(在一种情况中为F或Cl)、-OH、-SH、-CN、-CF₃、-OCF₃、C₁-C₆烷氧基、C₃-C₇环烷基、C₃-C₇环烷氧基或-NR₁₀₀R₁₀₁；R₁₀₀和R₁₀₁在每种情况下都独立地为H、C₁-C₆烷基、苯基、CO(C₁-C₆烷基)或SO₂C₁-C₆烷基；X是-(C＝O)-或-(SO₂)-；R₁是任选被1、2或3个独立地选自卤素、-OH、＝O、-SH、-CN、-CF₃、-OCF₃、-C₃-C₇环烷基、-C₁-C₄烷氧基、氨基、单-或二烷基氨基、芳基、杂芳基和杂环烷基的基团取代的C₁-C₁₀烷基，其中各个芳基任选被1、2或3个R₅₀基团取代；各个杂芳基任选被1或2个R₅₀基团取代；各个杂环烷基任选被1或2个独立地为R₅₀或＝O的基团取代；R₅₀选自卤素、OH、SH、CN、-CO-(C₁-C₄烷基)、-NR₇R₈、-S(O)_0-2-(C₁-C₄烷基)、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷氧基和C₃-C₈环烷基；其中烷基、链烯基、炔基、烷氧基和环烷基任选被1或2个独立地选自C₁-C₄烷基、卤素、OH、-NR₅R₆、CN、C₁-C₄卤烷氧基、NR₇R₈和C₁-C₄烷氧基的取代基取代；其中R₅和R₆独立地为H或C₁-C₆烷基；或R₅和R₆和它们相连的氮形成一个5或6元杂环烷基环；R₇和R₈独立地选自H；任选被1、2或3个独立地选自-OH、-NH₂和卤素的基团取代的-C₁-C₄烷基；-C₃-C₆环烷基；-(C₁-C₄烷基)-O-(C₁-C₄烷基)；-C₂-C₄链烯基和-C₂-C₄炔基。R₂和R₃独立地选自H；F；任选被-F、-OH、-C≡N、-CF₃、C₁-C₃烷氧基或-NR₅R₆取代的-C₁-C₆烷基；-(CH₂)_0-2-R₁₇；-(CH₂)_0-2-R₁₈；-C₂-C₆链烯基或C₂-C₆炔基，其中链烯基和炔基任选被1或2个独立地为-F、-OH、-C≡N、-CF₃或C₁-C₃烷氧基的基团取代；-(CH₂)_0-2C₃-C₇环烷基，其任选被1或2个独立地为-F、-OH、-C≡N、-CF₃、C₁-C₃烷氧基和-NR₅R₆的基团取代；R₁₇在每种情况下都是芳基(优选选自苯基、1-萘基、2-萘基、2，3-二氢化茚基、茚基、二氢萘基和1，2，3，4-四氢化萘基)，其中所述芳基任选被一个或两个独立地为-C₁-C₃烷基；-C₁-C₄烷氧基；CF₃；-C₂-C₆链烯基或-C₂-C₆炔基(各自任选被一个选自F、OH、C₁-C₃烷氧基的取代基取代)；卤素；OH；-C≡N；-C₃-C₇环烷基；-CO-(C₁-C₄烷基)；或SO₂-(C₁-C₄烷基)的基团取代；R₁₈是杂芳基(优选选自吡啶基、嘧啶基、喹啉基、吲哚基、pryidazinyl、吡嗪基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁二唑基或噻二唑基)，其中所述杂芳基任选被一个或两个独立地为-C₁-C₆烷基的基团取代，该-C₁-C₆烷基任选被一个选自OH、C≡N、-CF₃、C₁-C₃烷氧基和-NR₅R₆的取代基取代；R₁₅选自氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷氧基C₁-C₆烷基、羟基C₁-C₆烷基、卤代C₁-C₆烷基，它们各自是未取代的或被1、2、3或4个独立地选自卤素、C₁-C₆烷基、羟基、C₁-C₆烷氧基和NH₂和-R₂₆-R₂₇的基团取代；其中R₂₆选自一个键、-C(O)-、-SO₂-、-CO₂-、-C(O)NR₅-和-NR₅C(O)-，R₂₇选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、芳基C₁-C₆烷基、杂环烷基和杂芳基，其中上述各基团是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地为C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、卤素、卤烷基、羟烷基、-NR₅R₆或-C(O)R₅R₆的基团取代；或R₂、R₃和它们相连的碳形成一个C₃-C₇碳环，其中1、2或3个碳原子任选被独立地选自-O-、-S-、-SO₂-、-C(O)-或-NR₇-的基团取代；R_C选自-(CH₂)_0-3-(C₃-C₈)环烷基，其中环烷基任选被1、2或3个独立地选自-R₂₀₅；和-CO₂-(C₁-C₄烷基)；-(CR₂₄₅R₂₅₀)_0-4-芳基；-(CR₂₄₅R₂₅₀)_0-4-杂芳基；-(CR₂₄₅R₂₅₀)_0-4-杂环烷基；-(CR₂₄₅R₂₅₀)_0-4-芳基-杂芳基；-(CR₂₄₅R₂₅₀)_0-4-芳基-杂环烷基；-(CR₂₄₅R₂₅₀)_0-4-芳基-芳基；-(CR₂₄₅R₂₅₀)_0-4-杂芳基-芳基；-(CR₂₄₅R₂₅₀)_0-4-杂芳基-杂环烷基；-(CR₂₄₅R₂₅₀)_0-4-杂芳基-杂芳基；-CHR₂₄₅-CHR₂₅₀-芳基；-(CR₂₄₅R₂₅₀)_0-4-杂环烷基-杂芳基；-(CR₂₄₅R₂₅₀)_0-4-杂环烷基-杂环烷基；-(CR₂₄₅R₂₅₀)_0-4-杂环烷基-芳基；稠合到1或2个芳基(优选苯基)、杂芳基(优选吡啶基、咪唑基、噻吩基、噻唑基或嘧啶基)或杂环烷基(优选哌啶基或哌嗪基)上的5、6、7、8、9或10个碳原子的单环或双环的基团取代；其中单环或双环的1、2或3个碳任选被-NH-、-N(CO)_0-1R₂₁₅-、-N(CO)_0-1R₂₂₀-、-O-或-S(＝O)_0-2-取代，而且其中该单环或双环任选被1、2或3个独立地为-R₂₀₅、-R₂₄₅、-R₂₅₀或＝O的基团取代；而且-C₂-C₆链烯基任选被1、2或3个R₂₀₅基团取代；其中直接或间接与-(CR₂₄₅R₂₅₀)_0-4基团相连的各个芳基或杂芳基任选被1、2、3或4个R₂₀₀基团取代；其中直接或间接与-(CR₂₄₅R₂₅₀)_0-4基团相连的各个杂环烷基任选被1、2、3或4个R₂₁₀基团取代；R₂₀₀在每种情况下都独立地选自任选被1、2或3个R₂₀₅基团取代的-C₁-C₆烷基；-OH；-NO₂；-卤素；-C≡N；-(CH₂)_0-4-CO-NR₂₂₀R₂₂₅；-(CH₂)_0-4-CO-(C₁-C₈烷基)；-(CH₂)_0-4-CO-(C₂-C₈链烯基)；-(CH₂)_0-4-CO-(C₂-C₈炔基)；-(CH₂)_0-4-CO-(C₃-C₇环烷基；-(CH₂)_0-4-(CO)_0-1-芳基(优选为苯基)；-(CH₂)_0-4-(CO)_0-1-杂芳基(优选为吡啶基、嘧啶基、呋喃基、咪唑基、噻吩基、噁唑基、噻唑基或吡嗪基)；-(CH₂)_0-4-(CO)_0-1-杂环烷基(优选为咪唑啉基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基或四氢吡喃基)；-(CH₂)_0-4-CO₂-R₂₁₅；-(CH₂)_0-4-SO₂-NR₂₂₀R₂₂₅；-(CH₂)_0-4-S(O)_0-2-(C₁-C₈烷基)；-(CH₂)_0-4-S(O)_0-2-(C₃-C₇环烷基)；-(CH₂)_0-4-N(H或R₂₁₅)-CO₂R₂₁₅；-(CH₂)_0-4-N(-H或R₂₁₅)-SO₂-R₂₂₀；-(CH₂)_0-4-N(H或R₂₁₅)-CO-N(R₂₁₅)₂；-(CH₂)_0-4-N(-H或R₂₁₅)-CO-R₂₂₀；-(CH₂)_0-4-NR₂₂₀R₂₂₅；-(CH₂)_0-4-O-CO-(C₁-C₆烷基)；-(CH₂)_0-4-O-(R₂₁₅)；-(CH₂)_0-4-S-(R₂₁₅)；-(CH₂)_0-4-O-(任选被1、2、3或5个-F取代的C₁-C₆烷基)；任选被1或2个R₂₀₅基团取代的-C₂-C₆链烯基；任选被1或2个R₂₀₅基团取代的-C₂-C₆炔基；不可动摇地，和-(CH₂)_0-4-C₃-C₇环烷基；R₂₀₀中包括的各个芳基和杂芳基任选被1、2或3个独立地为下列基团的基团取代：-R₂₀₅、-R₂₁₀或任选被1、2或3个独立地为R₂₀₅或R₂₁₀的基团取代的-C₁-C₆烷基；R₂₀₀中包括的各个杂环烷基任选被1、2或3个独立地为R₂₁₀的基团取代；R₂₀₅在每种情况下都独立地选自-C₁-C₆烷基、-C₂-C₆链烯基、-C₂-C₆炔基、-C₁-C₆卤烷氧基、-(CH₂)_0-3(C₃-C₇环烷基)、-卤素、-(CH₂)_0-6-OH、-O-苯基、OH、SH、-(CH₂)_0-6-C≡N、-(CH₂)_0-6-C(＝O)NR₂₃₅R₂₄₀、-CF₃、-C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷氧基羰基和-NR₂₃₅R₂₄₀；R₂₁₀在每种情况下都独立地选自：任选被1、2或3个R₂₀₅基团取代的-C₁-C₆烷基；任选被1、2或3个R₂₀₅基团取代的-C₂-C₆链烯基；C₁-C₆烷酰基；-SO₂-(C₁-C₆烷基)；任选被1、2或3个R₂₀₅基团取代的-C₂-C₆炔基；-卤素；-C₁-C₆烷氧基；-C₁-C₆卤烷氧基；-NR₂₂₀R₂₂₅；-OH；-C≡N；任选被1、2或3个R₂₀₅基团取代的-C₃-C₇环烷基；-CO-(C₁-C₄烷基)；-SO₂-NR₂₃₅R₂₄₀；-CO-NR₂₃₅R₂₄₀；-SO₂-(C₁-C₄烷基)；和＝O；R₂₁₅在每种情况下都独立地选自-C₁-C₆烷基、-(CH₂)_0-2-(芳基)、-C₂-C₆链烯基、-C₂-C₆炔基、-C₃-C₇环烷基、-(CH₂)_0-2-(杂芳基)和-(CH₂)_0-2-(杂环烷基)；其中R₂₁₅中包括的芳基任选被1、2或3个独立地为-R₂₀₅或-R₂₁₀的基团取代；其中R₂₁₅中包括的杂环烷基和杂芳基任选被1、2和3个R₂₁₀取代；R₂₂₀和R₂₂₅在每种情况下都独立地为H、-C₁-C₆烷基、-CHO、羟基C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基羰基；-氨基C₁-C₆烷基、-SO₂-C₁-C₆烷基、任选被多达三个卤素取代的C₁-C₆烷酰基、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁-C₆烷基)、-C(O)N(C₁-C₆烷基)(C₁-C₆烷基)、-卤代C₁-C₆烷基、-(CH₂)_0-2-(C₃-C₇环烷基)、-(C₁-C₆烷基)-O-(C₁-C₃烷基)、-C₂-C₆链烯基、-C₂-C₆炔基、-芳基(优选为苯基)、-杂芳基和-杂环烷基；其中R₂₂₀和R₂₂₅中包括的芳基、杂芳基和杂环烷基任选被1、2或3个R₂₇₀基团取代，R₂₇₀在每种情况下都独立地为-R₂₀₅、任选被1、2或3个R₂₀₅基团取代的-C₁-C₆烷基；任选被1、2或3个R₂₀₅基团取代的-C₂-C₆链烯基；任选被1、2或3个R₂₀₅基团取代的-C₂-C₆炔基；-苯基；-卤素；-C₁-C₆烷氧基；-C₁-C₆卤烷氧基；-NR₂₃₅R₂₄₀；-OH；-C≡N；任选被1、2或3个R₂₀₅基团取代的-C₃-C₇环烷基；-CO-(C₁-C₄烷基)；-SO₂-NR₂₃₅R₂₄₀；-CO-NR₂₃₅R₂₄₀；-SO₂-(C₁-C₄烷基)；和＝O；R₂₃₅和R₂₄₀在每种情况下都独立地为-H、-C₁-C₆烷基、C₂-C₆烷酰基、-SO₂-(C₁-C₆烷基)或-苯基；R₂₄₅和R₂₅₀在每种情况下都独立地选自H、-(CH₂)_0-4-CO₂C₁-C₄烷基、-(CH₂)_0-4-C(＝O)C₁-C₄烷基、-C₁-C₄烷基、-C₁-C₄羟烷基、-C₁-C₄烷氧基、-C₁-C₄卤烷氧基、-(CH₂)_0-4-C₃-C₇环烷基、-C₂-C₆链烯基、-C₂-C₆炔基、-(CH₂)_0-4芳基、-(CH₂)_0-4杂芳基和-(CH₂)_0-4杂环烷基，或R₂₄₅和R₂₅₀和它们相连的碳一起形成一个含3、4、5、6、7或8个碳原子的单环或双环，其中1、2或3个碳原子任选被1、2或3个独立地为-O-、-S-、-SO₂-、-C(O)-、-NR₂₂₀-或-NR₂₂₀R₂₂₀-(其中两个R₂₂₀都是烷基)的基团取代；其中该环任选被1、2、3、4、5或6个独立地为C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、羟基、NH₂、NH(C₁-C₆烷基)、N(C₁-C₆烷基)(C₁-C₆烷基)、-NH-C(O)C₁-C₅烷基、-NH-SO₂-(C₁-C₆烷基)或卤素的基团取代；其中R₂₄₅和R₂₅₀中包含的芳基、杂芳基或杂环烷基任选被1、2或3个独立地为卤素、C_1-6烷基、CN或OH的基团取代。