[发明专利]作为黑皮质素受体配体用于治疗肥胖症的2－烷基－(2－氨基－3－芳基－丙酰基)哌嗪衍生物及相关化合物无效
| 申请号： | 200380100934.2 | 申请日： | 2003-10-22 |
| 公开（公告）号： | CN1703221A | 公开（公告）日： | 2005-11-30 |
| 发明（设计）人： | F·H·艾伯蒂诺;X·田;W·A·马佐;A·－O·科尔森 | 申请（专利权）人： | 宝洁公司 |
| 主分类号： | A61K31/495 | 分类号： | A61K31/495;A61K31/496;C07D241/08;C07D401/12;C07D295/18;C07D403/12 |
| 代理公司： | 上海专利商标事务所有限公司 | 代理人： | 范征 |
| 地址： | 美国俄*** | 国省代码： | 美国;US |
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| 摘要： | 本发明涉及包含含氮环状骨架的化合物，所述环状骨架可被R1烷基单元取代，所述烷基单元选自C1－C12直链或支链的烷基、C3－C8环烷基、C2－C12直链或支链的链烯基或卤代烷基，例如具有右式的2－酮－3－烷基哌嗪，其中R选自苯基、3－氟苯基、4－氟苯基、3，5－二氟苯基和4－氯苯基；R1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丙基甲基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环己基甲基、苄基、烯丙基、1－甲基烯丙基、2－甲基烯丙基、丁－2－烯基和炔丙基；R7a选自氢、－CO2H、－CONH2、－CONHCH3和－CON(CH3)2；R8是苄基、取代的苄基或萘－2－基甲基。 | ||
| 搜索关键词： | 作为 皮质 受体 体用 治疗 肥胖症 烷基 氨基 芳基 丙酰基 衍生物 相关 化合物 | ||
【主权项】：
1.化合物，包括其所有的对映体和非对映体形式及其可药用盐，所述化合物具有下式：![]()
其中L代表连接单元，每个连接单元独立地选自：a)-(R2)p(CH＝CH)q-；b)-(R2)y(X)zC(Y)w(X)z(R2)y-；c)-(R2)y(X)zS(Y)k(X)z(R2)y-；d)-(R2)y(Z)mNR4(Z)m(R2)y-；e)-(R2)y(O)zP(T)k(O)z(R2)y-；其中T是＝O、-OR4，以及它们的混合物；其中X是-O-、-S-、-NR4-；Y是＝O、＝S、＝NR4、-R4，以及它们的混合物；Z是＝N-、-NR4-，以及它们的混合物；系数k为0至2，系数m为0或1；系数p为0至12；系数q为0至3；系数w为0至2；系数y为0或1；系数z为0或1；每个R2独立地为取代或未取代的亚甲基单元，由下式表示：![]()
其中R3a和R3b各自独立地选自：i) 氢；ii) C1-C12烃基，所述烃基选自：a) C1-C12直链或支链、取代或未取代的烷基； b)C3-C12取代或未取代的环烷基； c)C2-C12直链或支链、取代或未取代的链烯基； d)C3-C12取代或未取代的环烯基； e)C6-C12取代或未取代的芳基； f)C1-C12取代或未取代的杂环基； g)C3-C12取代或未取代的杂芳基； h)以及它们的混合物；iii) -[C(R11)2]nCOR4；iv) -[C(R11)2]nCOOR4；v) -[C(R11)2]nCOCH＝CH2；vi) -[C(R11)2]nC(＝NR4)N(R4)2；vii) -[C(R11)2]nCON(R4)2；viii) -[C(R11)2]nCONR4N(R4)2ix) -[C(R11)2]nCN；x) -[C(R11)2]nCNO；xi) -[C(R11)2]nCF3、-[C(R11)2]nCCl3、-[C(R11)2]nCBr3；xii) -[C(R11)2]nN(R4)2；xiii) -[C(R11)2]nNR4COR4；xiv) -[C(R11)2]nNR4CN；xv) -[C(R11)2]nNR4C(＝NR4)N(R4)2；xvi) -[C(R11)2]nNHN(R4)2；xvii) -[C(R11)2]nNHOR4；xviii) -[C(R11)2]nNCSxix) -[C(R11)2]nNO2；xx) -[C(R11)2]nOR4；xxi) -[C(R11)2]nOCN；xxii) -[C(R11)2]nOCF3、-[C(R11)2]nOCCl3、-[C(R11)2]nOCBr3；xxiii) F、Cl、Br、I，以及它们的混合物；xxiv) -[C(R11)2]nSO3M；xxv) -[C(R11)2]nOSO3M；xxvi) -[C(R11)2]nSCN；xxvii) -[C(R11)2]nSO2N(R4)2；xxviii) -[C(R11)2]nSO2R4；xxix) -[C(R11)2]nP(O)(OR4)R4；xxx) -[C(R11)2]nP(O)(OR4)2；xxxi) 具有式-[C(R9)2]nC(R9)3的卤代烷基；xxxii) 来自同一个碳原子上的R3a和R3b单元可合在一起形成包含3至8个原子的碳环或杂环；xxxiii) 来自第一个R2单元的R3a或R3b单元可与来自第二个R2单元的R3a或R3b单元合在一起形成包含3至8个原子的碳环或杂环；xxxiv) 以及它们的混合物；R9是氢、氟、氯、溴、碘，以及它们的混合物；每个R11均为氢或R10；系数n的值为0至10。R4单元是烃基单元，每个烃基单元独立地选自：i) 氢；ii) C1-C12烃基，所述烃基选自： a)C1-C12直链或支链、取代或未取代的烷基； b)C3-C12取代或未取代的环烷基； c)C2-C12直链或支链、取代或未取代的链烯基； d)C3-C12取代或未取代的环烯基； e)C6-C12取代或未取代的芳基； f)C1-C12取代或未取代的杂环基； g)C3-C12取代或未取代的杂芳基； h)以及它们的混合物；R是取代或未取代的烃基单元，所述烃基单元选自：a)非芳族碳环；b)芳族碳环；c)非芳族杂环；d)芳族杂环；W为具有下式的侧链单元：![]()
其中系数r为0或1，并且系数x为0至10；Q为：a) 氢；b)-N(R4)2；c)-OR4；d)包含取代或未取代的单元的单元，所述单元选自：i) 非芳族碳环；ii) 芳族碳环；iii)非芳族杂环；iv) 芳族杂环；其中环数为1至3；R5a和R5b各自独立地选自i) 氢；ii) C1-C12烃基，所述烃基选自： a)C1-C12直链或支链、取代或未取代的烷基； b)C3-C12取代或未取代的环烷基； c)C2-C12直链或支链、取代或未取代的链烯基； d)C3-C12取代或未取代的环烯基； e)C6-C12取代或未取代的芳基； f)C1-C12取代或未取代的杂环基； g)C3-C12取代或未取代的杂芳基； h)以及它们的混合物；iii) -[C(R11)2]nCOR4；iv) -[C(R11)2]nCOOR4；v) -[C(R11)2]nCOCH＝CH2；vi) -[C(R11)2]nC(＝NR4)N(R4)2；vii) -[C(R11)2]nCON(R4)2；viii) -[C(R11)2]nCONR4N(R4)2ix) -[C(R11)2]nCN；x) -[C(R11)2]nCNO；xi) -[C(R11)2]nCF3、-[C(R11)2]nCCl3、-[C(R11)2]nCBr3；xii) -[C(R11)2]nN(R4)2；xiii) -[C(R11)2]nNR4COR4；xiv) -[C(R11)2]nNR4CN；xv) -[C(R11)2]nNR4C(＝NR4)N(R4)2；xvi) -[C(R11)2]nNHN(R4)2；xvii) -[C(R11)2]nNHOR4；xviii) -[C(R11)2]nNCS；xix) -[C(R11)2]nNO2；xx) -[C(R11)2]nOR4；xxi) -[C(R11)2]nOCN；xxii) -[C(R11)2]nOCF3、-[C(R11)2]nOCCl3、-[C(R11)2]nOCBr3；xxiii) F、Cl、Br、I，以及它们的混合物；xxiv) -[C(R11)2]nSO3M；xxv) -[C(R11)2]nOSO3M；xxvi) -[C(R11)2]nSCN；xxvii) -[C(R11)2]nSO2N(R4)2；xxviii) -[C(R11)2]nSO2R4；xxix) -[C(R11)2]nP(O)(OR4)R4；xxx) -[C(R11)2]nP(O)(OR4)2；xxxi) 具有式-[C(R9)2]nC(R9)3的卤代烷基；xxxii) R5a和R5b可合在一起形成包含3至10个原子的碳环或杂环；xxxiii) 以及它们的混合物；R1是取代或未取代的C1-C12直链或支链烷基、C3-C8环烷基、C2-C12直链或支链链烯基，或-[C(R9)2]nC(R9)3；R9是氢、氟、氯、溴、碘，以及它们的混合物；如上文定义，系数n的值为0至10；A、A1和A2为环组分，每个环组分独立地选自-C(＝NR6)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(R6)2-、-C(R6)2C(R6)2-、-CR6＝、-N＝、-NR6，或者两个A单元可与一个相邻的原子或单元合在一起形成键，所述键具有式-N＝N-、-N-NR6-、-CR6＝N-、-C＝N-，以及它们的混合物；系数j为0或1；R6是氢、R4或侧链单元W1，所述侧链单元W1具有下式：![]()
其中系数r等于0或1；R7a和R7b各自独立地选自i) 氢；ii) C1-C12烃基，所述烃基选自： a)C1-C12直链或支链、取代或未取代的烷基； b)C3-C12取代或未取代的环烷基； c)C2-C12直链或支链、取代或未取代的链烯基； d)C3-C12取代或未取代的环烯基； e)C6-C12取代或未取代的芳基； f)C1-C12取代或未取代的杂环基； g)C3-C12取代或未取代的杂芳基； h)以及它们的混合物；iii) -[C(R11)2]nCOR4；iv) -[C(R11)2]nCOOR4；v) -[C(R11)2]nCOCH＝CH2；vi) -[C(R11)2]nC(＝NR4)N(R4)2；vii) -[C(R11)2]nCON(R4)2；viii) -[C(R11)2]nCONR4N(R4)2ix) -[C(R11)2]nCN；x) -[C(R11)2]nCNO；xi) -[C(R11)2]nCF3、-[C(R11)2]nCCl3、-[C(R11)2]nCBr3；xii) -[C(R11)2]nN(R4)2；xiii) -[C(R11)2]nNR4COR4；xiv) -[C(R11)2]nNR4CN；xv) -[C(R11)2]nNR4C(＝NR4)N(R4)2；xvi) -[C(R11)2]nNHN(R4)2；xvii) -[C(R11)2]nNHOR4；xviii) -[C(R11)2]nNCS；xix) -[C(R11)2]nNO2；xx) -[C(R11)2]nOR4；xxi) -[C(R11)2]nOCN；xxii) -[C(R11)2]nOCF3、-[C(R11)2]nOCCl3、-[C(R11)2]nOCBr3；xxiii) F、Cl、Br、I，以及它们的混合物；xxiv) -[C(R11)2]nSO3M；xxv) -[C(R11)2]nOSO3M；xxvi) -[C(R11)2]nSCN；xxvii) -[C(R11)2]nSO2N(R4)2；xxviii) -[C(R11)2]nSO2R4；xxix) -[C(R11)2]nP(O)(OR4)R4；xxx) -[C(R11)2]nP(O)(OR4)2；xxxi) 具有式-[C(R9)2]nC(R9)3的卤代烷基；xxxii) 以及它们的混合物；R8选自：i)氢；ii) C3-C8非芳族碳环；iii) C6-C14芳族碳环；iv) C1-C7非芳族杂环；v) C3-C13芳族杂环；vi) -C(Y)R4；vii) -C(Y)2R4；viii) -C(Y)N(R4)2；ix) -C(Y)NR4N(R4)2；x) -CN；xi) -CNO；xii) -[C(R9)2]C(R9)2；xiii) -N(R4)2；xiv) -NR4CN；xv) -NR4C(Y)R4；xvi) -NR4C(Y)N(R4)2；xvii) -NHN(R4)2；xviii) -NHOR4；xix) -NCS；xx) -NO2；xxi) -OR4；xxii) -OCN；xxiii) -OCF3、-OCCl3、-OCBr3；xxiv) -F、-Cl、-Br、-I，以及它们的混合物；xxv) -SCN；xxvi) -SO3M；xxvii) -OSO3M；xxviii) -SO2N(R4)2；xxix) -SO2R4；xxx) -[C(R11)2]nP(O)(OR4)R4；xxxi) -[C(R11)2]nP(O)(OR4)2；xxxii) 以及它们的混合物；每个R10独立地选自；i) -[C(R4)2]p(CH＝CH)qR4；其中p为0至12；q为0至 12；ii) -C(X)R4；iii) -C(X)2R4；iv) -C(X)CH＝CH2；v) -C(X)N(R4)2；vi) -C(X)NR4N(R4)2；vii) -CN；viii) -CNO；ix) -CF3、-CCl3、-CBr3；x) -N(R4)2；xi) -NR4CN；xii) -NR4C(X)R4；xiii) -NR4C(X)N(R4)2；xiv) -NHN(R4)2；xv) -NHOR4；xvi) -NCS；xvii) -NO2；xviii) -OR4；xix) -OCN；xx) -OCF3、-OCCl3、-OCBr3；xxi) -F、-Cl、-Br、-I以及它们的混合物；xxii) -SCN；xxiii) -SO3M；xxiv) -OSO3M；xxv) -SO2N(R4)2；xxvi) -SO2R4；xxvii) -[C(R11)2]nP(O)(OR4)R4；xxviii) -[C(R11)2]nP(O)(OR4)2；xxix)以及它们的混合物；其中M为氢或成盐阳离子。
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