[发明专利]具有MCH－拮抗作用的新颖酰胺化合物及包括这些化合物的药物

摘要

本发明涉及通式(I)酰胺化合物，其中基团与残基A，B，b，W，X，Y，Z，R¹，R²及R³均具有权利要求1中给定的意义。本发明还涉及包括至少一种所述酰胺的药物。由于MCH受体拮抗作用，所述药物适合用于治疗代谢病症和/或进食病症，特别是肥胖、善饥、食欲缺乏、饮食过多及糖尿病。

主权项

1.一种通式I酰胺化合物，其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、混合物及其盐，其中R¹，R²彼此独立表示H、C_1-8-烷基或C_3-7-环烷基，任选被基团R¹¹取代，同时在5-、6-或7-员环烷基的位置3或4上的-CH₂-基团可被-O-、-S-或-NR¹³-置换，或苯基或吡啶基，任选被基团R¹²单或多取代，和/或被硝基单取代，或R¹与R²形成C_2-8-亚烷基桥基，其中-一或两个-CH₂-基团可彼此独立被-CH＝N-或-CH＝CH-置换，和/或-一或两个-CH₂-基团可彼此独立被-O-、-S-、-SO-、-(SO₂)-、-C＝N-O-R¹⁸-、-CO-、-C(＝CH₂)-或-NR¹³-置换，其方式是使杂原子不会彼此直接相连，同时在上文定义的亚烷基桥基中，一或多个H原子可被R¹⁴置换，且同时上文定义的亚烷基桥基可被一或两个相同或不同碳环或杂环基团Cy取代，其方式是使亚烷基桥基与基团Cy间的键结以下述方式形成-通过单或双键，-通过共用C原子，形成螺环状环系统，-通过两个共用、相邻C和/或N原子，形成稠合的双环状环系统，或-通过三个或更多个C和/或N原子，形成桥接环系统，R³表示H、C_1-6-烷基、C_3-7-环烷基或C_3-7-环烷基-C_1-4-烷基，X表示C_1-8-亚烷基桥基，其中--CH₂-基团可被-CH＝CH-或-C≡C-置换，和/或-一或两个-CH₂-基团可彼此独立被-O-、-S-、-(SO)-、-(SO₂)-、-CO-或-NR⁴-置换，其方式是使在各情况下，两个O、S或N原子或一个O与一个S原子不会彼此直接相连，同时桥基X可连接至R¹，包括连接至R¹与X的N原子，形成杂环基团，同时桥基X也可另外连接至R²，包括连接至R²与X的N原子，形成杂环基团，且亚烷基桥基的两个C原子或一个C与一个N原子可通过另一个C_1-4-亚烷基桥基连接在一起，且C原子可被R¹⁰取代，和/或一或两个C原子在各情况下可被一或两个相同或不同取代基取代，取代基选自C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_3-7-环烷基、C_3-7-环烷基-C_1-3-烷基、C_4-7-环烯基及C_4-7-环烯基-C_1-3-烷基，同时两个烷基和/或烯基取代基可连接在一起，形成碳环系统，且W选自-CR^6aR^6b-O-、-CR^7a＝CR^7c-、-CR^6aR^6b-N^R8-、-CR^7aR^7b-CR^7cR^7d-和-NR⁸-CR^6aR^6b-，Z表示单键、C_1-4-亚烷基，其中两个相邻C原子可与另一个C_1-4-亚烷基桥基连接在一起，同时亚烷基桥基的C原子可被R¹⁰取代，和/或一或两个C原子可彼此独立被一或两个相同或不同C_1-6-烷基取代，同时两个烷基可连接在一起形成碳环，且Y表示给定的Cy的含义之一，同时R¹可连接至Y，包括基团X及连接至R¹与X的N原子，形成稠合至Y的杂环基团，和/或X可连接至Y，形成稠合至Y的碳环或杂环基团，且A表示给定的Cy的含义之一，B表示给定的Cy的含义之一，b表示数值0或1，Cy表示碳环或杂环基团，选自下列含义之一-饱和3-至7-员碳环基团，-不饱和4-至7-员碳环基团，-苯基，-饱和4-至7-员或不饱和5-至7-员杂环基团，具有N、O或S原子作为杂原子，-饱和或不饱和5-至7-员杂环基团，具有两个或多个N原子，或具有一或两个N原子与O或S原子作为杂原子，-芳族杂环族5-或6-员基团，具有一或多个相同或不同的选自N、O和/或S的杂原子，同时上文所提及的4-、5-、6-及7-员基团可通过两个稠合至苯基或吡啶环的共用、相邻C原子连接，且在上文所提及的5-、6-或7-员基团中，一或两个非相邻-CH₂-基团可彼此独立被-CO-、-C(＝CH₂)-、-(SO)-或-(SO₂)-基团置换，且上文所提及的饱和6-或7-员基团也可以桥接环系统存在，其具有亚胺基、N-(C_1-4-烷基)-亚胺基、亚甲基、C_1-4-烷基-亚甲基或二-(C_1-4-烷基)-亚甲桥，且上文所提及的环状基团可在一或多个C原子处被R²⁰单-或多取代，在苯基的情况中，其也可另外被硝基单取代，和/或一或多个NH基团可被R²¹取代，R⁴具有给定的R¹⁷的含义之一、C_2-6-烯基或C_3-6-炔基，R^6a，R^6b表示H、C_1-4-烷基或CF₃，R^7a，R^7b，R^7c，R^7d表示H、F、C_1-4-烷基或CF₃，R⁸表示H、C_1-4-烷基、C_3-7-环烷基或C_3-7-环烷基-C_1-3-烷基，R¹⁰表示羟基、ω-羟基-C_1-3-烷基、C_1-4-烷氧基、ω-(C_1-4-烷氧基)-C_1-3-烷基、羧基、C_1-4-烷氧基羰基、氨基、C_1-4-烷基-氨基、二-(C_1-4-烷基)-氨基、环-C_3-6-亚烷基亚胺基、氨基-C_1-3-烷基、C_1-4-烷基-氨基-C_1-3-烷基、二-(C_1-4-烷基)-氨基-C_1-3-烷基、环-C_3-6-亚烷基亚胺基-C_1-3-烷基、氨基-C_1-3-烷氧基、C_1-4-烷基-氨基-C_1-3-烷氧基、二-(C_1-4-烷基)-氨基-C_1-3-烷氧基或环-C_3-6-亚烷基亚胺基-C_1-3-烷氧基、氨基羰基、C_1-4-烷基-氨基羰基、二-(C_1-4-烷基)-氨基羰基或环-C_3-6-亚烷基亚胺基-羰基，R¹¹表示C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、R¹⁵-O、R¹⁵-O-CO、R¹⁵-CO-O、R¹⁶R¹⁷N、R¹⁸R¹⁹N-CO或Cy，R¹²具有给定的R²⁰的含义之一，R¹³具有给定的R¹⁷的含义之一，除羧基外，R¹⁴表示卤素、C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、R¹⁵-O、R¹⁵-O-CO、R¹⁵-CO、R¹⁵-CO-O、R¹⁶R¹⁷N、R¹⁸R¹⁹N-CO、R¹⁵-O-C_1-3-烷基、R¹⁵-O-CO-C_1-3-烷基、R¹⁵-O-CO-NH、R¹⁵-SO₂-NH、R¹⁵-O-CO-NH-C_1-3-烷基-、R¹⁵-SO₂-NH-C_1-3-烷基-、R¹⁵-CO-C_1-3-烷基、R¹⁵-CO-O-C_1-3-烷基、R¹⁶R¹⁷N-C_1-3-烷基、R¹⁸R¹⁹N-CO-C_1-3-烷基或Cy-C_1-3-烷基，R¹⁵表示H、C_1-4-烷基、C_3-7-环烷基、C_3-7-环烷基-C_1-3-烷基、苯基、苯基-C_1-3-烷基、吡啶基或吡啶基-C_1-3-烷基，R¹⁶表示H、C_1-6-烷基、C_3-7-环烷基、C_3-7-环烷基-C_1-3-烷基、C_4-7-环烯基、C_4-7-环烯基-C_1-3-烷基、ω-羟基-C_2-3-烷基、ω-(C_1-4-烷氧基)-C_2-3-烷基、氨基-C_2-6-烷基、C_1-4-烷基-氨基-C_2-6-烷基、二-(C_1-4-烷基)-氨基-C_2-6-烷基或环-C_3-6-亚烷基亚胺基-C_2-6-烷基，R¹⁷具有给定的R¹⁶的含义之一，或表示苯基、苯基-C_1-3-烷基、吡啶基、二氧戊环-2-基、-CHO、C_1-4-烷基羰基、羧基、羟基羰基-C_1-3-烷基、C_1-4-烷氧基羰基、C_1-4-烷氧基羰基-C_1-3-烷基、C_1-4-烷基羰基氨基-C_2-3-烷基、N-(C_1-4-烷基羰基)-N-(C_1-4-烷基)-氨基-C_2-3-烷基、C_1-4-烷基磺酰基、C_1-4-烷基磺酰基氨基-C_2-3-烷基或N-(C_1-4-烷基磺酰基)-N(C_1-4-烷基)-氨基-C_2-3-烷基R¹⁸，R¹⁹彼此独立表示H或C_1-6-烷基，R²⁰表示卤素、羟基、氰基、C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_3-7-环烷基、C_3-7-环烷基-C_1-3-烷基、羟基-C_1-4-烷基、R²²-C_1-3-烷基或给定的R²²的含义之一，R²¹表示C_1-4-烷基、ω-羟基-C_2-3-烷基、ω-C_1-4-烷氧基-C_2-6-烷基、ω-C_1-4-烷基-氨基-C_2-6-烷基、ω-二-(C_1-4-烷基)-氨基-C_2-6-烷基、ω-环-C_3-6-亚烷基亚胺基-C_2-6-烷基、苯基-C_1-3-烷基、C_1-4-烷基-羰基、C_1-4-烷氧基-羰基或C_1-4-烷基磺酰基，R²²表示苯基-C_1-3-烷氧基、OHC、HO-N＝HC、C_1-4-烷氧基-N＝HC、C_1-4-烷氧基、C_1-4-烷硫基、羧基、C_1-4-烷基羰基、C_1-4-烷氧基羰基、氨基羰基、C_1-4-烷基氨基羰基、二-(C_1-4-烷基)-氨基羰基、环-C_3-6-烷基-氨基-羰基、环-C_3-6-亚烷基亚胺基-羰基、环-C_3-6-亚烷基亚胺基-C_2-4-烷基-氨基羰基、苯基-氨基-羰基、C_1-4-烷基-磺酰基、C_1-4-烷基-亚磺酰基、C_1-4-烷基-磺酰基氨基、氨基、C_1-4-烷基氨基、二-(C_1-4-烷基)-氨基、C_1-4-烷基-羰基-氨基、环-C_3-6-亚烷基亚胺基、苯基-C_1-3-烷基氨基或N-(C_1-4-烷基)-苯基-C_1-3-烷基氨基、乙酰基氨基、丙酰基氨基、苯基羰基氨基、苯基羰基甲基氨基、羟基-烷基氨基羰基、(4-吗啉基)羰基、(1-吡咯烷基)-羰基、(1-哌啶基)羰基、(六氢-1-氮杂_基)羰基、(4-甲基-1-哌嗪基)羰基、亚甲二氧基、氨基羰基-氨基或烷基氨基羰基氨基，同时在上文所提及的基团与残基中，尤其是在A，B，W，X，Y，Z，R¹至R⁴，R^6a，R^6b，R^7a，R^7b，R^7c，R^7d，R⁸，R¹⁰至R²²中，特别是在各情况下，一或多个C原子可另外被F单或多取代，和/或在各情况下一或两个C原子可彼此独立另外被Cl或Br单取代，和/或在各情况下一或多个苯环可彼此独立另外具有一、二或三个取代基，该取代基选自F、Cl、Br、I、C_1-4-烷基、C_1-4-烷氧基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氨基、C_1-3-烷基氨基、二-(C_1-3-烷基)-氨基、乙酰基氨基、氨基羰基、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基-C_1-3-烷基、C_1-3-烷基氨基-C_1-3-烷基-及二-(C_1-3-烷基)-氨基-C_1-3-烷基，和/或可被硝基单取代，且任何存在羧基的H原子或结合至N原子的H原子可各被一种可在活体内分裂的基团置换，具有下列附带条件(M1)、(M2)及(M3)(M1)在Y表示被-CN取代的亚苯基，X表示-CH₂-CH(OH)-CH₂-O-，Z表示单键，R¹表示具有1至10个C原子的直链或支链烷基，及R²与R³表示H的情况中，则W不表示-CR^6aR^6b-O-，(M2)在W表示-CH＝CH-，且Y表示亚苯基，及Z为单键的情况中，则在基团Y的亚苯基环处的桥基X与Z是在彼此的对位，并符合至少一种下列条件：(a)表示亚苯基的基团Y至少被单取代，(b)b具有数值0，且基团A至少被二取代，(c)b具有数值1；(M3)未包括下列个别化合物：N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-3-苯基-丙酰胺，N-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)-苯基]-3-苯基-丙酰胺，3-(4-氯-苯基)-N-{2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-乙基}-丙烯酰胺，N-{2-[3-(4-{2-[2-(4-氯-苯氧基)-乙酰基氨基]-乙基}-苯氧基)-2-羟基-丙基氨基]-乙基}-异丁酰胺，环戊酸{2-[3-(4-{2-[2-(4-氯-苯氧基)-乙酰基氨基]-乙基}-苯氧基)-2-羟基-丙基氨基]-乙基}-酰胺，2-(4-氯-苯氧基)-N-(2-{4-[2-羟基-3-(2-苯乙酰基氨基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-乙基)-乙酰胺。