[发明专利]Chk－、Pdk－和Akt－抑制嘧啶,其制备及作为药物的用途

摘要

本发明涉及作为激酶抑制剂的通式(I)的嘧啶衍生物、其制备及其作为治疗各种疾病的药物的用途。

主权项

1.通式(I)的化合物及其所有相关的同位素、非对映体、对映体、溶剂化物、多晶型物或药学可接受的盐：其中A或B  在每种情况中彼此独立地表示氰基、卤素、氢、羟基、芳基或基团-NO₂、-NH₂、-NR³R⁴、-C_1-6-烷基-NR³R⁴、-N(C_1-6-羟烷基)₂、-NH-C(NH)-CH₃、-NH(CO)-R⁵、-NHCOOR⁶、-NR⁷-(CO)-NR⁸R⁹、-NR⁷-(CS)-NR⁸R⁹、-COOR⁵、-CO-NR⁸R⁹、-CONH-C_1-6-烷基-COOH、-SO₂-CH₃、4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基或者表示任选在一个或多个位置以相同或不同方式被以下基团取代的C_1-6-烷基：卤素、羟基、氰基或基团-COOR⁵、-CONR⁸R⁹、-NH₂、-NH-SO₂-CH₃、-NR⁸R⁹、-NH-(CO)-R⁵、-NR⁷-(CO)-NR⁸R⁹、-SO₂-NHR³、-O-(CO)-R⁵或-O-(CO)-C_1-6-烷基-R⁵，X表示氧原子或基团-NH-或-NR³R⁴，R¹表示氢、卤素、羟甲基、C_1-6-烷基、氰基或基团-COOH、-COO-异丙基、-NO₂、-NH-(CO)-(CH₂)₂-COOH或-NH-(CO)-(CH₂)₂-COO-C_1-6-烷基，其中C_1-6-烷基可以在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素取代，R²表示氢或基团-NH-(CO)-芳基或任选在一个或多个位置以相同或不同方式被以下基团取代的C_1-6-烷基：氰基、羟基、芳基、杂芳基、C_3-6-杂环烷基环，所述C_3-6-杂环烷基环可以任选被一个或多个氮原子打断，或者被以下基团取代：-NR⁸R⁹、-NH-(CO)-NR⁸R⁹、-NH-(CO)-S-C_1-6-烷基、-NH-(CS)-NR⁸R⁹、-NH-(CO)O-CH₂-苯基、-NH-(CO)H、-NH-(CO)-R⁵、-NH-(CO)-OR⁵、-(CO)-NH-NH₂、-(CO)-NH-CH₂-(CO)-NH₂、-(CO)-NH-C_1-6-烷基、-COOH，或其中芳基或杂芳基可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被以下基团取代：卤素、羟基、C_1-6-烷基、-NH₂、-NH-(CO)-CH₂-NHx、-NO₂、-(CO)-C(CH₂)-C₂H₅、-COOR⁶、-COOC(CH₃)₃，或者表示C₃-炔基，R³或R⁴在每种情况中彼此独立地表示氢或任选在一个或多个位置以相同或不同方式被羟基、苯基或羟苯基取代的C_1-6-烷基，或者R³和R⁴一起形成C_3-6-杂环烷基环，其含有至少一个氮原子并且任选可以被一个或多个氧和/或硫原子打断和/或可以在环中被一个或多个-(CO)-基团打断和/或任选可以在环中含有一个或多个可能的双键，其中该C_3-6-杂环烷基环可以任选被C_1-6-烷基、C_1-6-烷基-COOH或C_1-6-烷基-NH₂取代，R⁵表示氢、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、C_2-6-链烯基、C_3-6-环烷基环、芳基、杂芳基、基团-(CO)-NH₂或C_3-6-杂环烷基环，所述C_3-6-杂环烷基环可以任选被一个或多个氮和/或氧和/或硫原子打断和/或可以在环中被一个或多个-(CO)-基团打断和/或任选可以在环中含有一个或多个可能的双键，并且C_1-6-烷基、C_2-6-链烯基、C_3-6-环烷基环、如上定义的C_3-6-杂环烷基环、芳基或杂芳基可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被以下基团取代：卤素、羟基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、C_3-6-环烷基、如上定义的C_3-6-杂环烷基环、芳基、杂芳基或基团-NR⁸R⁹、-NO₂、-NR⁷-(CO)-R⁵、-NH(CO)-C_1-6-烷基-NH-(CO)-C_1-6-烷基、-NR⁷-(CO)-NR⁸R⁹、-CO-CH₃、-COOH、-CO-NR⁸R⁹、-SO₂-芳基、-SH、-S-C_1-6-烷基、-SO₂-NR⁸R⁹，其中芳基自身可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、羟基、C_1-6-烷基或C_1-6-烷氧基取代，R⁶表示C_1-6-烷基、C_2-6-链烯基或苯基，其中C_1-6-烷基可以任选被C_3-6-杂环烷基环取代，所述C_3-6-杂环烷基环可以任选被一个或多个氮和/或氧和/或硫原子打断和/或可以在环中被一个或多个-(CO)-基团打断和/或任选可以在环中含有一个或多个可能的双键，R⁷表示氢或C_1-6-烷基，R⁸或R⁹在每种情况中彼此独立地表示氢、C_1-6-烷基、C_2-6-链烯基、C_3-6-环烷基、芳基或杂芳基或基团R¹⁰，其中C_1-6-烷基、C_2-6-链烯基、C_3-6-环烷基、芳基或杂芳基可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被以下基团取代：卤素、杂芳基、羟基、C_1-6-烷氧基、羟基-C_1-6-烷氧基或基团-COOH、-NO₂、-NR⁸R⁹、-N(C_1-6-烷基)2或C_3-6-杂环烷基环，所述C_3-6-杂环烷基环可以任选被一个或多个氮和/或氧和/或硫原子打断和/或可以在环中被一个或多个-(CO)-基团打断和/或任选可以在环中含有一个或多个可能的双键，或者R⁸和R⁹一起形成C_3-6-杂环烷基环，其含有至少一个氮原子并且任选可以被一个或多个氧和/或硫原子打断和/或可以在环中被一个或多个-(CO)-基团打断和/或任选可以在环中含有一个或多个可能的双键，其中该C_3-6-杂环烷基环可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被以下基团取代：羟基、-NR⁸R⁹、-NH(CO)-R⁵、羟基-C_1-6-烷基或-COOH，并且R¹⁰表示-SO₂-芳基、-SO₂-杂芳基或-SO₂-NH₂或-SO₂-C_1-6-烷基，其中该芳基可以被-C_1-6-烷基取代，附加条件如下：其中当X表示-NR³R⁴时，那么R²不表示取代基，其中当A和B表示氢，X表示-NH-并且R²表示C_1-6-烷基时，那么R¹表示-NH-(CO)-CH(NH₂)-(CH₂)₂-COOH或-NH-(CO)-CH(NH₂)-(CH₂)₂-COOC₂H₅，其中当A表示-(CO)-OC₂H₅或羟基，B表示氢，X表示氧，R¹表示卤素时，那么R²表示C₃-炔基，其中当A表示-(CO)-OC₂H₅或羟基，B表示氢，X表示-NH-，R¹表示-NO₂时，那么R²表示C₃-炔基，其中当A表示-(CO)-OCH₃时，那么X表示氧，R¹表示卤素，R²表示C₃-炔基，并且B表示-NH₂、-NHC₂H₄OH、-N(C₂H₄OH)₂、-NH-(CO)-CH₂-O(CO)CH₃，其中当A表示-(CO)-OCH₃时，那么X表示-NH-，R¹表示卤素，R²表示-C₂H₄-咪唑基，并且B表示氢、-NH₂，其中当A表示-NHSO₂-CH₃时，那么B表示氢，X表示-NH-，R¹表示卤素，并且R²表示-C₂H₄-咪唑基，其中当R¹表示-COO-异丙基时，那么X表示-NH-，并且R²表示C₃-炔基，而A或B彼此独立地表示基团-NO₂或-NH-(CO)-CF₃，其中当R¹表示卤素，X表示-NH-，B表示氢，并且R²表示被-NH₂取代的C_1-6-烷基时，那么A表示-NH-(CO)-C₆-环烷基-NH₂，其中当R¹表示卤素，X表示-NH-，B表示-S-CH₃，并且R²表示咪唑基时，那么A表示基团