[发明专利]制备抗病毒药[1S－( 1α, 3α, 4β)]－2－氨基－1 , 9－二氢－9－[4－羟基－3－(羟甲基)－2－亚甲环戊基]－6 H－嘌呤－6－酮的方法

摘要

公开了制备抗病毒药恩替卡韦的方法。还公开了用于分离和纯化恩替卡韦的一种树脂吸附法。另外还公开了用于制备恩替卡韦的各种中间体。

主权项

1.一种制备式21的恩替卡韦的方法其中包括：(a)式66的酯其中Ra是烯丙基，苯基，C1至C6烷基苯基，或C1至C6烷氧基苯基；Rb是C1至C6烷基；R是C1至C4烷基或苄基；用丙酮的烯醇醚和酸处理以保护羟基，随后用氢化物试剂处理将羧酸酯部分还原，然后用苄基卤将形成的醇烷基化，并除去烯醇醚羟基保护基团，得到式7b的烯丙型醇(b)利用非对映选择性环氧化将步骤(a)的产物环氧化，得到式77的环氧化环戊烷(c)用式28的一种嘌呤化合物的碱金属盐处理步骤(b)的环氧化环戊烷其中X是Cl、I或苄氧基，得到式78化合物(d)当X是Cl或I时，将式78的连位二醇转化成式94的亚甲基化合物，(e)将化合物94的伯醇上的苄基醚部分水解，并将化合物95的硅烷部分转化成羟基部分，得到式95化合物，(f)将氯或碘基部分X水解，生成式21化合物；或者(d’)当X是苄氧基时，将式78的连位二醇转化成式79的亚甲基化合物(e’)将化合物79的伯醇上的苄基醚部分水解，并将硅烷部分转化成羟基部分，形成式21化合物；或者(a”)将式66的酯用纯手性的酒石酸二酯、金属催化剂和氢过氧经物进行环氧化，并将酯基还原，得到式72的环氧化环戊烷(b”)用式28的嘌呤化合物的碱金属盐处理步骤(a”)的环氧化环戊烷，得到式73化合物(c”)当X是Cl或I时，将式73的连位二醇转化成式92的亚甲基化合物(d”)将化合物92的硅烷部分转化成羟基部分，并将氯或碘基部分X水解，得到式21化合物；或者(c)当X是苄氧基时，将式73的连位二醇转化成式71化合物(d)将化合物71的硅烷部分转化成羟基部分，得到式21化合物。