[发明专利]作为SRC酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物

摘要

本发明涉及式(I)喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中Z为O、S、SO、SO₂、N(R²)或C(R²)₂基团，其中每个R²基团为氢或(1－8C)烷基；m为0、1、2或3；且各个R1基团选自卤代、(1－8C)烷基、(1－6C)烷氧基以及本说明书中限定的任何其它意义；n为0、1、2或3；且每个X³选自氢、(1－8C)烷基、(1－6C)烷氧基以及本说明书中限定的任何其它意义；本发明还涉及这些衍生物的制备方法、含有它们的药物组合物以及它们在制备用作实体肿瘤的抑制和/或治疗中的抗侵入剂的药物中的用途。

主权项

1.一种式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐：其中Z为O、S、SO、SO₂、N(R²)或C(R²)₂基团，其中每个R²基团可以相同或不同，为氢或(1-8C)烷基；m为0、1、2或3；各个R¹基团可以相同或不同，选自：卤代、三氟甲基、氰基、异氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)链烯酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)链烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或者选自下式的基团：                         Q¹-X¹-其中X¹直接为键或选自：O、S、SO、SO₂、N(R⁴)、CO、CH(OR⁴)、CON(R⁴)、N(R⁴)CO、SO₂N(R⁴)、N(R⁴)SO₂、OC(R⁴)₂、SC(R⁴)₂和N(R⁴)C(R⁴)₂，其中R⁴为氢或(1-8C)烷基，和Q¹为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，或者(R¹)_m为(1-3C)亚烷二氧基，且其中R¹取代基中的任一(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选被插入该链的选自下列的基团分开：O、S、SO、SO₂、N(R⁵)、CO、CH(OR⁵)、CON(R⁵)、N(R⁵)CO、SO₂N(R⁵)、N(R⁵)SO₂、CH＝CH和C≡C，其中R⁵为氢或(1-8C)烷基，或者当插入的基团为N(R⁵)时，R⁵也可以为(2-6C)烷酰基，且其中R¹取代基中的任一CH₂＝CH-或HC≡C-基团任选在末端CH₂＝或HC≡位具有选自下列的取代基：卤代、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或者选自下式的基团：                        Q²X²-其中X²直接为键或选自：CO和N(R⁶)CO，其中R⁶为氢或(1-8C)烷基，和Q²为芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，且其中R¹取代基中的任一CH₂或CH₃基团任选在每个所述CH₂或CH₃基团上具有一个或多个卤代或(1-8C)烷基取代基或选自下列的取代基：羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氧代、硫代、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或者选自下式的基团：                        -X³-Q³：其中X³直接为键或选自：O、S、SO、SO₂、N(R⁷)、CO、CH(OR⁷)、CON(R⁷)、N(R⁷)CO，SO₂N(R⁷)、N(R⁷)SO₂、C(R⁷)₂O、C(R⁷)₂S和N(R⁷)C(R⁷)₂，其中R⁷为氢或(1-8C)烷基，和Q³为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，且其中R¹取代基中的任一芳基、杂芳基和杂环基任选具有1、2或3个取代基，这些取代基可以相同或不同，选自：卤代、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基和(1-3C)亚烷基二氧基，或者选自下式的基团：                           -X⁴-R⁸其中X⁴直接为键或选自O和N(R⁹)，其中R⁹为氢或(1-8C)烷基，及R⁸为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基，或者选自下式的基团：                          -X⁵-Q⁴其中X⁵直接为键或选自：O、N(R¹⁰)和CO，其中R¹⁰为氢或(1-8C)烷基，及Q⁴为芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，其任选具有1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自：卤代、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基和(1-6C)烷氧基，且其中R¹取代基中的任一杂环基任选具有1个或2个氧代或硫代取代基；n为0、1、2或3；且每个R³基团可以相同或不同，选自卤代、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)链烯酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)链烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或者选自下式的基团：                        -X⁶-R¹¹其中X⁶直接为键或选自O和N(R¹²)，其中R¹²为氢或(1-8C)烷基，及R¹¹为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或者选自下式的基团：                        -X⁷-Q⁵其中X⁷直接为键或选自：O、S、SO、SO₂、N(R¹³)、CO、CH(OR¹³)、CON(R¹³)、N(R¹³)CO、SO₂N(R¹³)、N(R¹³)SO₂、C(R¹³)₂O、C(R¹³)₂S和N(R¹³)C(R¹³)₂，其中R¹³为氢或(1-8C)烷基，及Q⁵为芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，其任选具有1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自：卤代、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基和(1-6C)烷氧基，及Q⁵中的任一杂环基任选具有1个或2个氧代或硫代取代基。