[发明专利]用作抗菌药物的噁唑烷酮

摘要

式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯可用作抗菌剂，其中C选自(D)和(E)，R₂a、R₆a和R₃a独立选自例如H、CF₃、Me和Et；R₂b和R₆b独立选自例如H、F、CF₃、Me和Et；R₁b为例如任选取代的二唑基、三唑基或四唑基；R₄为例如任选取代的5－或6－元杂环系。还介绍了式(I)化合物以及包含它们的药用组合物的制备方法。

主权项

1.一种式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中C选自D和E，其中D和E中的苯基环与式(I)的噁唑烷酮连接；R₁b为HET1或HET2，其中i)HET1为N联5-元完全不饱和或部分不饱和杂环，其包含(i)1-3个另外的氮杂原子或(ii)一个另外的选自O和S的杂原子以及一个任选的另外的氮杂原子；该环任选在连接性N原子相邻C原子以外的C原子上被氧代或硫代基团取代；和/或该环任选在连接性N原子相邻C原子以外的任何有效C原子上被选自下文定义的RT的取代基取代，和/或在连接性N原子相邻N原子以外的有效氮原子上(前提条件是该环没有因此被季铵化)被(1-4C)烷基取代；ii)HET2为N联6-元二氢杂芳基环，包含总数(包括连接性杂原子)至多3个氮杂原子，该环在连接性N原子相邻C原子以外的合适C原子上被氧代或硫代基团取代；和/或该环任选在连接性N原子相邻C原子以外的任何有效C原子上被1-2个独立选自下文定义的RT的取代基取代，和/或在连接性N原子相邻N原子以外的有效氮原子上(前提条件是该环没有因此被季铵化)被(1-4C)烷基取代；RT取代基选自以下基团：(RTa1)氢、卤素、(1-4C)烷氧基、(2-4C)链烯基氧基、(2-4C)链烯基、(2-4C)链炔基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烯基、(1-4C)烷硫基、氨基、叠氮基、氰基和硝基；或(RTa2)(1-4C)烷基氨基、二-(1-4C)烷基氨基和(2-4C)链烯基氨基；或者RT选自以下基团(RTb1)(1-4C)烷基，其任选被一个选自以下的取代基取代：羟基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷硫基、氰基和叠氮基；或(RTb2)(1-4C)烷基，其任选被一个选自以下的取代基取代：(2-4C)链烯基氧基、(3-6C)环烷基和(3-6C)环烯基；或者RT选自以下基团(RTc)完全饱和的4-元单环，包含1-2个独立选自O、N和S的杂原子(任选氧化)，并且经环氮或环碳原子连接；当(RTa1)或(RTa2)、(RTb1)或(RTb2)、或(RTc)中的RT取代基包含烷基、链烯基、链炔基、环烷基或环烯基部分时，所述基团部分任选在有效的碳原子上被1-3个或更多的独立选自F、Cl、Br、OH和CN的取代基取代；R₂a和R₆a独立选自H、CF₃、OMe、SMe、Me和Et；R₂b和R₆b独立选自H、F、Cl、CF₃、OMe、SMe、Me和Et；R₃a选自H、(1-4C)烷基、氰基、Br、F、Cl、OH、(1-4C)烷氧基、-S(O)_n(1-4C)烷基(其中n＝0、1或2)、氨基、(1-4C)烷基羰基氨基、硝基、-CHO、-CO(1-4C)烷基、-CONH₂和-CONH(1-4C)烷基；R₄选自R₄a和R₄b，其中R₄a选自叠氮基、-NR₇R₈、OR₁₀、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(3-6C)环烷基、-(CH₂)_k-R₉、AR1、AR2、(1-4C)烷酰基、-CS(1-4C)烷基、-C(＝W)NRvRw[其中W为O或S，Rv和Rw独立为H或(1-4C)烷基]、-(C＝O)₁-R₆、-COO(1-4C)烷基、-C＝OAR1、-C＝OAR2、-COOAR1、S(O)n(1-4C)烷基(其中n＝1或2)、-S(O)pAR1、-S(O)pAR2和-C(＝S)O(1-4C)烷基；其中任何(1-4C)烷基链可任选被(1-4C)烷基、氰基、羟基或卤基取代；p＝0、1或2；R₄b选自HET-3；R₆选自氢、(1-4C)烷氧基、氨基、(1-4C)烷基氨基和羟基(1-4C)烷基氨基；k为1或2；l为1或2；R₇和R₈独立选自H和(1-4C)烷基，或者R₇和R₈与它们连接的氮一起可形成5-7元环，该环任选具有1个选自N、O、S(O)_n(其中n＝1或2)的另外的杂原子置换如此形成的环的1个碳原子；其中该环可任选被1-2个独立选自以下的基团取代：(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、(1-4C)烷酰基、-COO(1-4C)烷基、-S(O)n(1-4C)烷基(其中n＝1或2)、AR1、AR2、-C＝OAR1、-C＝OAR2、-COOAR1、-CS(1-4C)烷基、-C(＝S)O(1-4C)烷基、-C(＝W)NRvRw[其中W为O或S，Rv和Rw独立为H或(1-4C)烷基]、-S(O)_pAR1和-S(O)_pAR2；其中任何(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基或(1-4C)烷酰基可任选被1-2个选自以下的取代基取代(邻近杂原子的碳原子除外)：(1-4C)烷基、氰基、羟基、卤基、氨基、(1-4C)烷基氨基和二(1-4C)烷基氨基；p＝0、1或2；R₉独立选自以下R₉a-R₉d：R₉a：AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1、CY2；R₉b：氰基、羧基、(1-4C)烷氧基羰基、-C(＝W)NRvRw[其中W为O或S，Rv和Rw独立为H或(1-4C)烷基，其中Rv和Rw与它们连接的酰胺氮或硫代酰胺氮一起可形成5-7元环，该环任选具有1个选自N、O、S(O)n的另外的杂原子置换如此形成的环的1个碳原子；其中当所述环为哌嗪环时，该环可任选在另一个氮上被选自以下的基团取代：(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、(1-4C)烷酰基、-COO(1-4C)烷基、-S(O)n(1-4C)烷基(其中n＝1或2)、-COOAR1、-CS(1-4C)烷基和-C(＝S)O(1-4C)烷基；其中任何(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基或(1-4C)烷酰基自身可任选被氰基、羟基或卤基取代)]、乙烯基、2-(1-4C)烷基乙烯基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基、2-((1-4C)烷氧基羰基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基、2-(AR2)乙烯基、2-(AR2a)乙烯基；R₉c：(1-6C)烷基{任选被一个或多个基团取代(包括偕二取代)，各基团独立选自羟基、(1-10C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基羰基、磷酰氧基[-O-P(O)(OH)₂及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亚磷酰氧基[-O-P(OH)₂及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]和氨基；和/或任选被一个选自以下的基团取代：羧基、磷酰基[膦酰基-P(O)(OH)₂及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亚磷酰基[-P(OH)₂及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、氰基、卤基、三氟甲基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷基氨基、二((1-4C)烷基)氨基、(1-6C)烷酰基氨基-、(1-4C)烷氧基羰基氨基-、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)烷酰基氨基-、-C(＝W)NRvRw[其中W为O或S，Rv和Rw的定义同前]、(＝NORv)，其中Rv的定义同前、(1-4C)烷基S(O)pNH、(1-4C)烷基S(O)p-((1-4C)烷基)N-、氟代(1-4C)烷基S(O)pNH-、氟代(1-4C)烷基S(O)p((1-4C)烷基)N-、(1-4C)烷基S(O)q-、CY1、CY2、AR1、AR2、AR3、AR1-O-、AR2-O-、AR3-O-、AR1-S(O)q-、AR2-S(O)q-、AR3-S(O)q-、AR1-NH-、AR2-NH-、AR3-NH-(p为1或2，q为0、1或2)以及包含AR2a、AR2b、AR3a和AR3b型AR2和AR3的基团}；其中R₉c的任何取代基中的任何(1-4C)烷基自身可被1-2个独立选自以下的基团取代：氰基、羟基、卤基、氨基、(1-4C)烷基氨基和二(1-4C)烷基氨基，前提条件是如果这样的取代基存在的话，则其不在邻近杂原子的碳上；R₉d：R₁₄C(O)O(1-6C)烷基-，其中R₁₄为AR1、AR2、(1-4C)烷基氨基、苄氧基-(1-4C)烷基或(1-10C)烷基{任选如(R₉c)的定义取代}；R₁₀选自氢、R₉c(定义同前)、(1-4C)酰基和(1-4C)烷基磺酰基；HET-3选自：a)包含至少1个氮和/或氧的5-元杂环，其中任何碳原子为C＝O、C＝N或C＝S，其中所述环为以下式HET3-A-HET3-E：b)包含1-4个独立选自N、O和S杂原子的碳联5-或6-元杂芳环，其选自以下HET3-F-HET3-Y：c)包含1-4个独立选自N、O和S杂原子的氮联5-或6-元杂芳环，其选自以下HET3-Z-HET3-AH：其中HET-3中的R₁a为碳上的取代基；R₁a独立选自以下R₁a1-R₁a5：R₁a1：AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1、CY2；R₁a2：氰基、羧基、(1-4C)烷氧基羰基、-C(＝W)NRvRw[其中W为O或S，Rv和Rw独立为H或(1-4C)烷基，其中Rv和Rw与它们连接的酰胺氮或硫代酰胺氮一起可以形成5-7元环，该环任选具有1个选自N、O、S(O)n的另外的杂原子置换如此形成的环的1个碳原子；其中当所述环为哌嗪环时，该环可任选在另一个氮上被一个选自以下的基团取代：(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、(1-4C)烷酰基、-COO(1-4C)烷基、-S(O)n(1-4C)烷基(其中n＝1或2)、-COOAR1、-CS(1-4C)烷基和-C(＝S)O(1-4C)烷基；其中任何(1-4C)烷基、(1-4C)烷酰基和(3-4C)环烷基取代基自身可被氰基、羟基或卤基取代，前提条件是这样的取代基不在与哌嗪环氮原子相邻的碳上]、乙烯基、2-(1-4C)烷基乙烯基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基、2-((1-4C)烷氧基羰基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基、2-(AR2)乙烯基、2-(AR2a)乙烯基；R₁a3：(1-10C)烷基{任选被一个或多个基团取代(包括偕二取代)，各个基团独立选自羟基、(1-10C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基羰基、磷酰氧基[-O-P(O)(OH)₂及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亚磷酰氧基[-O-P(OH)₂及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]和氨基；和/或任选被一个选自以下的基团取代：羧基、磷酰基[膦酰基-P(O)(OH)₂及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亚磷酰基[-P(OH)₂及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、氰基、卤基、三氟甲基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷基氨基、二((1-4C)烷基)氨基、(1-6C)烷酰基氨基-、(1-4C)烷氧基羰基氨基-、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)烷酰基氨基-、-C(＝W)NRvRw[其中W为O或S，Rv和Rw独立为H或(1-4C)烷基，其中Rv和Rw与它们连接的酰胺氮或硫代酰胺氮一起可形成5-7元环，该环任选具有1个选自N、O、S(O)n的另外的杂原子置换如此形成的环的1个碳原子；其中当所述环为哌嗪环时，该环可任选在另一个氮上被一个选自以下的基团取代：(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、(1-4C)烷酰基、-COO(1-4C)烷基、-S(O)n(1-4C)烷基(其中n＝1或2)、-COOAR1、-CS(1-4C)烷基和-C(＝S)O(1-4C)烷基]、(＝NORv)，其中Rv的定义同前、(1-4C)烷基S(O)pNH-、(1-4C)烷基S(O)p-((1-4C)烷基)N-、氟代(1-4C)烷基S(O)pNH-、氟代(1-4C)烷基S(O)p((1-4C)烷基)N-、(1-4C)烷基S(O)q-、CY1、CY2、AR1、AR2、AR3、AR1-O-、AR2-O-、AR3-O-、AR1-S(O)q-、AR2-S(O)q-、AR3-S(O)q-、AR1-NH-、AR2-NH-、AR3-NH-(p为1或2，q为0、1或2)以及包含AR2a、AR2b、AR3a和AR3b型AR2和AR3的基团}；其中R₁a3的任何取代基中的任何(1-4C)烷基、(1-4C)烷酰基和(3-6C)环烷基自身可被1-2个独立选自以下的基团取代：氰基、羟基、卤基、氨基、(1-4C)烷基氨基和二(1-4C)烷基氨基，前提条件是如果这样的取代基存在的话，则其不在邻近杂原子的碳上；R₁a4：R₁₄C(O)O(1-6C)烷基-，其中R₁₄为AR1、AR2、AR2a、AR2b、(1-4C)烷基氨基、苄氧基-(1-4C)烷基或(1-10C)烷基{任选如(R₁a3)的定义取代}；R₁a5：F、Cl、羟基、巯基、(1-4C)烷基S(O)p-(p＝0、1或2)、-NR₇R₈(其中R₇和R₈的定义同前)或-OR₁₀(其中R₁₀的定义同前)；m为0、1或2；R₂₁选自氢、甲基[任选被以下基团取代：氰基、三氟甲基、-C＝WNRvRw(其中W、Rv和Rw同上文R₁a3的定义)、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、CY1、CY2、AR1、AR2、AR2a、AR2b(不经氮连接)或AR3]、(2-10C)烷基[任选在HET-3环氮连接碳以外的碳上被1-2个独立选自R₁a3定义的任选取代基的基团取代]和R₁₄C(O)O(2-6C)烷基-，其中R₁₄同上文R₁a4的定义，其中R₁₄C(O)O与HET-3环氮连接碳以外的碳连接；R₂₂为氰基、-COR₁₂、-COOR₁₂、-CONHR₁₂、-CON(R₁₂)(R₁₃)、-SO₂R₁₂(前提条件是R₁₂不为氢)、-SO₂NHR₁₂、-SO₂N(R₁₂)(R₁₃)或NO₂，其中R₁₂和R₁₃同下文定义；R₁₂和R₁₃独立选自氢、苯基(任选被1个或多个选自以下的取代基取代：卤素、(1-4C)烷基和被1-3个或更多卤素原子取代的(1-4C)烷基)和(1-4C)烷基(任选被1-3个或更多卤素原子取代)，或对于任何N(R₁₂)(R₁₃)基团，R₁₂和R₁₃可与它们连接的氮一起形成5-7元环，该环任选具有一个选自N、O、S(O)n的另外的杂原子置换如此形成的环的1个碳原子；其中所述环可任选被1-2个独立选自以下的基团取代：(1-4C)烷基(任选在不与氮相邻的碳上被氰基、羟基或卤基取代)、(3-6C)环烷基、(1-4C)烷酰基、-COO(1-4C)烷基、-S(O)n(1-4C)烷基(其中n＝1或2)、AR1、AR2、-C＝OAR1、-C＝OAR2、-COOAR1、-CS(1-4C)烷基、-C(＝S)O(1-4C)烷基、-C(＝W)NRvRw[其中W为O或S，Rv和Rw独立为H或(1-4C)烷基]、-S(O)pAR1和-S(O)pAR2；其中任何(1-4C)烷基链可任选被(1-4C)烷基、氰基、羟基或卤基取代；p＝0、1或2；AR1为任选取代的苯基或任选取代的萘基；AR2为任选取代的5-或6-元完全不饱和(即具有最大不饱和度)单环杂芳基环，其包含至多4个独立选自O、N和S的杂原子(但是不含任何O-O、O-S或S-S键)，并且通过环碳原子连接，或者如果该环没有因此被季铵化，可通过环氮原子连接；AR2a为部分氢化型AR2(即AR2环系保留部分不饱和度而非完全不饱和度)，通过环碳原子连接，或者如果该环没有因此被季铵化，可通过环氮原子连接；AR2b为完全氢化型AR2(即AR2环系没有不饱和现象)，通过环碳原子或环氮原子连接；AR3为任选取代的8-、9-或10-元完全不饱和(即具有最大不饱和度)二环杂芳基环，其包含至多4个独立选自O、N和S的杂原子(但是不含任何O-O、O-S或S-S键)，并且通过构成二环系的任一环的环碳原子连接；AR3a为部分氢化型AR3(即AR3环系保留部分不饱和度而非完全不饱和度)，通过构成二环系的任一环的环碳原子连接，或者如果该环没有因此被季铵化则可通过任一环的环氮原子连接；AR3b为完全氢化型AR3(即AR3环系没有不饱和现象)，通过构成二环系的任一环的环碳原子或环氮原子连接；AR4为任选取代的13-或14-元完全不饱和(即具有最大不饱和度)三环杂芳基环，其包含至多4个独立选自O、N和S的杂原子(但是不含任何O-O、O-S或S-S键)，并且通过构成三环系的任何环的环碳原子连接；AR4a为部分氢化型AR4(即AR4环系保留部分不饱和度而非完全不饱和度)，通过构成三环系的任何环的环碳原子连接，或者如果该环没有因此被季铵化则可通过任何环的环氮原子连接；CY1为任选取代的环丁基、环戊基或环己基环；CY2为任选取代的环戊烯基或环己烯基环；其中：AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1和CY2的任选取代基为(在有效碳原子上)至多3个独立选自以下的取代基：(1-4C)烷基{任选被独立选自以下的取代基取代：羟基、三氟甲基、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2)、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基、氰基、硝基、(1-4C)烷酰基氨基、-CONRvRw或-NRvRw}、三氟甲基、羟基、卤基、硝基、氰基、巯基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)链烷酰氧基、二甲基氨基亚甲基氨基羰基、二(N-(1-4C)烷基)氨基甲基亚氨基、羧基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷酰基、(1-4C)烷基SO₂氨基、(2-4C)链烯基{任选被羧基或(1-4C)烷氧基羰基取代}、(2-4C)链炔基、(1-4C)烷酰基氨基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、(1-4C)烷酰基氨基{(1-4C)烷酰基任选被羟基取代}、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2){(1-4C)烷基任选被一个或多个独立选自氰基、羟基和(1-4C)烷氧基的基团取代}、-CONRvRw或-NRvRw[其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基]；在AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1和CY2(在有效碳原子上)以及烷基(除非另有说明)上另外的任选取代基为至多3个独立选自以下的取代基：三氟甲氧基、苯甲酰基氨基、苯甲酰基、苯基{任选被至多3个独立选自以下的取代基取代：卤基、(1-4C)烷氧基或氰基}、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、嘧啶、哒嗪、吡啶、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、噻吩、羟基亚氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基亚氨基(1-4C)烷基、卤基-(1-4C)烷基、(1-4C)链烷磺酰氨基、-SO₂NRvRw[其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基]；且AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4和AR4a的任选取代基有(在有效氮原子上，这样的取代不会导致季铵化)(1-4C)烷基、(1-4C)烷基羰基{其中(1-4C)烷基和(1-4C)烷基羰基任选被独立选自以下的取代基(优选一个)取代：氰基、羟基、硝基、三氟甲基、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2)、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷酰基氨基、-CONRvRw或-NRvRw[其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基]}、(2-4C)链烯基、(2-4C)链炔基、(1-4C)烷氧基羰基或氧代(构成N-氧化物)。