[发明专利]作为趋化因子受体调节剂的3－氨基吡咯烷衍生物

摘要

本发明涉及式I的3－氨基吡咯烷衍生物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、Y和Z如说明书中定义，所述化合物用作趋化因子受体活性调节剂。具体地讲，这些化合物用作趋化因子受体的调节剂，更具体地将，作为CCR2和/或CCR5受体的调节剂。本发明的化合物和组合物可与趋化因子受体，如CCR2和/或CCR5趋化因子受体结合，用于治疗与趋化因子活性，如CCR2和/或CCR5活性相关的疾病，如动脉粥样硬化、再狭窄、狼疮、组织移植排斥和类风湿性关节炎。

主权项

1.一种式I的化合物：其对映体、非对映异构体、富含对映体的混合物、外消旋混合物、前体药物、结晶形式、非结晶形式、无定形形式、溶剂合物、代谢物和药学上可接受的盐，其中：X选自芳基、单取代或多取代芳基、杂环杂芳基、单取代或多取代杂芳基、碳环、单取代或多取代碳环(CR₉R₁₀)_n，其中n＝0-5；Y为键，或选自氧、硫、氮、酰胺键、硫代酰胺键、磺酰胺、酮、-CHOH-、-CHO-烷基-、肟或脲；Z选自具有0-3个R₁₁取代基的碳环、芳环、杂环或杂芳环基团，其中R₁₁独立地选自：卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基硫代烷基、烷硫基、单-、二-或三卤代烷基、单-、二-或三卤代烷氧基、硝基、氨基、单-或二-取代氨基、单-或二-取代氨基烷基、羧基、酯化羧基、氨基甲酰基、单或二取代氨基甲酰基、氨基甲酸基、单或二取代氨基甲酸基、氨磺酰基、单-或二-取代氨磺酰基、烷基羰基、环状烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基羰基、环状烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、硫代氨基甲酰基、氰基和R_11a-芳基或R_11a-杂芳基，其中R_11a为H、卤素、OH、氨基、单-或二-取代氨基、单-、二-或三卤代烷基、烷氧基、单-、二-或三卤代烷氧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基甲酸基、脲或氰基；R₁独立地选自：碳环、杂环、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、芳基氨基甲酰基、杂芳基氨基甲酰基、芳基脲基、杂芳基脲基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、芳基氨基或杂芳基氨基，并且其中所述碳环、杂环、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基可由0-3个R_1a取代基取代，其中R_1a独立地选自：卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基硫代烷基、羟基烷基、单-、二-或三卤代烷基、单-、二-或三卤代烷氧基、硝基、氨基、单-或二-取代氨基、单-或二-取代氨基烷基、氨基羰基、单-或二-取代氨基羰基、环状氨基羰基、氨基磺酰基、单-或二-取代氨基磺酰基、烷基羰基、环状烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、烷基磺酰基、环状烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、羧酸、酯化羧酸、烷基羰基氨基、环状烷基羰基氨基、芳基-羰基氨基、杂芳基羰基氨基、氰基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳基硫代烷基、杂芳基硫代烷基、氨基甲酸基、单-或二-取代氨基甲酸基、R_1b-芳基或R_1b-杂芳基，其中R_1b为H、卤素、OH、氨基、单-或二-取代氨基、单-、二-或三卤代烷基、烷氧基、单-、二-或三卤代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、单-或二-取代氨基烷基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基甲酸基、脲或氰基；R₂独立地选自：H、氨基、单-或二-取代氨基、OH、羧基、酯化羧基、氨基甲酰基、N-单取代氨基甲酰基和N，N-二取代氨基甲酰基、氰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、烷氧基、烷硫基、单-、二-或三卤代烷基、卤素、芳基或杂芳基；任选R₁和R₂可彼此键合形成螺环；R₃、R₄、R₅和R₆独立地选自：H、氨基、OH、烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基和烷硫基；任选R₁和R₃可环化形成具有0-3个R_a取代基的碳环或杂环，其中R_a选自卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、单-、二-或三卤代烷基、单-、二-或三卤代烷氧基、硝基、氨基、羧基、酯化羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、氰基、单取代、二取代或多取代芳基和杂环，任选包含0-3个R_b取代基，其中R_b取代基选自卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、单-、二-或三卤代烷基、单-、二-或三卤代烷氧基、硝基、氨基、羧基、酯化羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基和氰基；任选R₃和R₄或R₅和R₆环化形成带亚乙基桥键的桥接双环体系；任选R₃和R₆环化形成带亚甲基或亚乙基或选自N、O和S的杂原子的桥接双环体系；R₇和R₈独立地选自氢、C₁-C₈烷基并任选被氧或硫间隔、烷氧基、单-、二-或三卤代烷基、单-、二-或三卤代烷氧基、烷氧基烷基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基或杂芳基烷氧基烷基；任选R₇和R₈可环化形成螺碳环或螺杂环；R₉和R₁₀独立地选自H、OH、氨基、烷氧基、单-或二取代氨基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、碳环或杂环；任选R₉和R₁₀可环化形成碳环或杂环；并且r＝0-3。