[发明专利]治疗药物

摘要

一种式(I)(化学式中应可插入－请参见说明书)化合物，该化合物在恒温动物例如人中用作Tie 2受体酪氨酸激酶抑制剂。

主权项

1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐：式I其中：-L-代表双键，r和s各自代表1，或-L-代表三键，r和s各自代表0；G选自O、S和NR⁵；Y选自N和CR⁶；Q¹选自芳基和杂芳基，且其中Q¹任选被一个或多个取代基取代，所述取代基可相同或不同，选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯基氧基、(2-6C)炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰氨基、(3-6C)链烯酰氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)链烯酰氨基、(3-6C)炔酰氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，选自下式基团：                     -X¹-R⁷其中X¹为直键或选自O和N(R⁸)，其中R⁸为氢或(1-6C)烷基，且R⁷为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，和选自下式基团：                 -X²-Q²其中X²为直键或选自O、S、SO、SO₂、N(R⁹)、CO、CH(OR⁹)、CON(R⁹)、N(R⁹)CO、N(R⁹)CON(R⁹)、SO₂N(R⁹)、N(R⁹)SO₂、C(R⁹)₂O、C(R⁹)₂S和N(R⁹)C(R⁹)₂，其中R⁹为氢或(1-6C)烷基，且Q²为任选具有1、2或3个可相同或不同的选自以下取代基的芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基：三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯基氧基、(2-6C)炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或选自下式基团：                     -X³-R¹⁰其中X³为直键或选自O和N(R¹¹)，其中R¹¹为氢或(1-6C)烷基，且R¹⁰为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，且在Q²中的任何杂环基任选具有1或2个氧代或硫代取代基；R选自氢、氨基、羟基、卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基和N-(杂环基(3-8C)环烷基)氨基甲酰基；R¹选自氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、巯基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯基氧基、(2-6C)炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰氨基、(3-6C)链烯酰氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)链烯酰氨基、(3-6C)炔酰氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基；R²选自氢、卤素、氨基、羟基、卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、芳基(1-6C)烷基氨基、芳基氨基、杂环基和(2-6C)烷酰氨基；R³选自氢、(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基和N-(杂环基(3-8C)环烷基)氨基甲酰基；R⁵为独立基团，定义同R⁴和R⁶，条件是R⁵不为卤素；R⁴和R⁶可相同或不同，选自氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、异氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯基氧基、(2-6C)炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰氨基、(3-6C)链烯酰氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)链烯酰氨基、(3-6C)炔酰氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或选自下式基团：                 Q⁴-X⁵-其中X⁵为直键或选自O、S、SO、SO₂、N(R¹²)、CO、CH(OR¹²)、CON(R¹²)、N(R¹²)CO、SO₂N(R¹²)、N(R¹²)SO₂、OC(R¹²)₂、SC(R¹²)₂和N(R¹²)C(R¹²)₂，其中R¹²为氢或(1-6C)烷基，且Q⁴为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，且其中在R⁴、R⁵或R⁶取代基中的任何(2-6C)亚烷基链中相邻碳原子任选被插入链中的选自以下的基团分开：O、S、SO、SO₂、N(R¹³)、CO、CH(OR¹³)、CON(R¹³)、N(R¹³)CO、SO₂N(R¹³)、N(R¹³)SO₂、CH＝CH和C≡C，其中R¹³为氢或(1-6C)烷基，且其中在R⁴、R⁵或R⁶取代基中的任何CH₂＝CH-或HC≡C-基团在末端CH₂＝或HC≡位置上任选具有选自以下的取代基：卤素、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基或选自下式的基团：                     Q⁵-X⁶-其中X⁶为直键或选自CO和N(R¹⁴)CO，其中R¹⁴为氢或(1-6C)烷基，且Q⁵为芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，且其中在R⁴、R⁵或R⁶取代基中的任何CH₂或CH₃基团在各所述CH₂或CH₃基团上任选具有一个或多个卤素或(1-6C)烷基取代基或选自以下的取代基：羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或选自下式的基团：                 -X⁷-Q⁶其中X⁷为直键或选自O、S、SO、SO₂、N(R¹⁵)、CO、CH(OR¹⁵)、CON(R¹⁵)、N(R¹⁵)CO、SO₂N(R¹⁵)、N(R¹⁵)SO₂、C(R¹⁵)₂O、C(R¹⁵)₂S和N(R¹⁵)C(R¹⁵)₂，其中R¹⁵为氢或(1-6C)烷基，且Q⁶为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，且其中在R⁴、R⁵或R⁶上取代基中的任何芳基、杂芳基、杂环基、环烷基或环烯基任选具有一个或多个取代基，所述取代基可相同或不同，选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯基氧基、(2-6C)炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，选自下式基团：              -X⁸-R¹⁶其中X⁸为直键或选自O和N(R¹⁷)，其中R¹⁷为氢或(1-6C)烷基，且R¹⁶为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰氨基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基，和选自下式基团：                -X⁹-Q⁷其中X⁹为直键或选自O、S、SO、SO₂、N(R¹⁸)、CO、CH(OR¹⁸)、CON(R¹⁸)、N(R¹⁸)CO、SO₂N(R¹⁸)、N(R¹⁸)SO₂、C(R¹⁸)₂O、C(R¹⁸)₂S和N(R¹⁸)C(R¹⁸)₂，其中R¹⁸为氢或(1-6C)烷基，且Q⁷为任选具有1或2个可相同或不同取代基的芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，所述取代基选自：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯基氧基、(2-6C)炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或当G为NR⁵时，R⁴和R⁵与它们连接的原子一起形成稠合5元或6元杂芳环或杂环，且其中所述稠合5元或6元环任选具有一个或多个定义同R⁴的取代基，且如此形成的任何稠合5元或6元杂环任选具有1或2个氧代或硫代取代基，和其中在任何R⁴、R⁵或R⁶取代基中的任何杂环基任选具有1或2个氧代或硫代取代基。