[发明专利]吡唑并[3,4－b]吡啶化合物及其作为磷酸二酯酶抑制剂的用途

摘要

本发明涉及式(I)化合物或其盐：式(I)中：R¹为C_1－4烷基、C_1－3氟代烷基或－(CH₂)₂OH；R²为氢原子(H)、甲基或C₁氟代烷基；R^3a为氢原子(H)或C_1－3烷基；R³为任选取代的支链C_3－6烷基、任选取代的C_3－8环烷基、任选取代的单不饱和的－C_5－7环烯基、任选取代的苯基或任选取代的式(aa)或(bb)或(cc)的杂环基，其中n¹和n²独立地为1或2；其中Y为O、S、SO₂或NR⁴；其中Het为式(i)或(ii)或(iii)或(iv)或(v)。所述化合物是磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，特别是PDE4抑制剂。也提供了式(I)化合物或其药物可接受的盐在制备用于治疗和/或预防哺乳动物(例如人)的诸如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘或变应性鼻炎等炎性疾病和/或变应性疾病的药物中的用途。

主权项

1.一种下式(I)化合物或其盐：其中：R¹为C_1-4烷基、C_1-3氟代烷基或-(CH₂)₂OH；R²为氢原子(H)、甲基或C₁氟代烷基；R³为任选取代的支链C_3-6烷基、任选取代的C_3-8环烷基、任选取代的单不饱和的-C_5-7环烯基、任选取代的苯基或任选取代的下式(aa)、(bb)或(cc)的杂环基：或或其中n¹和n²独立地为1或2；其中Y为O、S、SO₂或NR⁴；其中R⁴为氢原子(H)、C_1-2烷基、C_1-2氟代烷基、CH₂C(O)NH₂、C(O)NH₂、C(O)-C_1-2烷基或C(O)-C₁氟代烷基；其中在R³中，所述任选取代的支链C_3-6烷基任选被一个或两个以下取代基取代：氧代(＝O)、OH、C_1-2烷氧基或C_1-2氟代烷氧基；并且其中任何这样的取代基不在连接即键合式(I)中-NH-基团的R³碳原子上取代；其中在R³中，所述苯基任选被一个以下取代基取代：氟、氯、C_1-2烷基、C_1-2氟代烷基、C_1-2烷氧基、C_1-2氟代烷氧基或氰基；或者被两个或三个氟取代基取代；其中在R³中，所述C_3-8环烷基或上式(aa)、(bb)或(cc)的杂环基任选被一个或两个独立地为以下的取代基取代：氧代(＝O)；OH；C_1-2烷氧基；C_1-2氟代烷氧基；NHR²¹，其中R²¹为氢原子(H)或C_1-4直链烷基；C_1-2烷基；C_1-2氟代烷基；-CH₂OH；-CH₂CH₂OH；-CH₂NHR²²，其中R²²为H或C_1-2烷基；-C(O)OR²³，其中R²³为H或C_1-2烷基；-C(O)NHR²⁴，其中R²⁴为H或C_1-2烷基；-C(O)R²⁵，其中R²⁵为C_1-2烷基；氟；肟基(＝N-OH)；或(C_1-4烷氧基)亚氨基(＝N-OR²⁶)，其中R²⁶为C_1-4烷基；并且其中任何OH、烷氧基、氟代烷氧基或NHR²¹取代基不在连接即键合式(I)中-NH-基团的R³环碳原子上取代，并且不在键合杂环基(aa)、(bb)或(cc)中Y基团的任一R³环碳原子上取代；并且其中当R³为任选取代的单不饱和的-_C5-7环烯基时，则所述环烯基任选被一个或两个独立地为氟或C_1-2烷基的取代基取代，前提条件是当环烯基有两个取代基时，则它们不同时为C₂烷基，并且键合式(I)中-NH-基团的R³环碳原子不带有所述环烯基的双键；R^3a为氢原子(H)或直链C_1-3烷基；前提条件是当R^3a为C_1-3烷基时，则R³为四氢-2H-吡喃-4-基、环己基即未取代的环己基、3-羟基-环己基、4-氧代-环己基或4-(肟基)环己基；并且其中Het为下式(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)：或或或或其中：W¹、W²、W⁴和W⁵为N；W³为NR^W；X¹、X³和X⁴为N或CR^X；X²为O、S或NR^X；X⁵为CR^X1R^X2或CR^X3R^X4；Y¹、Y²和Y³为CR^Y或N；Y⁴为O、S或NR^Y；Y⁵为CR^Y1R^Y2；Z¹和Z⁵为O、S或NR^Z；Z²、Z³和Z⁴为N或CR^Z；其中：R^W为氢原子(H)或C_1-2烷基；R^X、R^X2、R^Y和R^Y2独立地为：氢原子(H)；C_1-8烷基；C_3-6环烷基，它任选被一个或两个C_1-2烷基取代和/或被一个氧代(＝O)基团取代；-(CH₂)n^2a-C_3-6环烷基，它在-(CH₂)n^2a-部分中或在C_3-6环烷基部分中任选被C_1-2烷基取代或者在C_3-6环烷基部分中任选被-CH₂C(O)NHC_1-2烷基取代，其中n^2a为1、2或3；-(CH₂)n³-S(O)₂-R⁵、-CH(C_1-2烷基)-S(O)₂-R⁵、-CMe₂-S(O)₂-R⁵或在连接碳原子上被-S(O)₂-R⁵取代的C_3-5环烷基，其中n³为1或2；R⁵为C_1-4烷基、-NR¹⁵R¹⁶、苯基、碳连接的吡啶基或苄基，其中所述苯基和苄基在芳环上独立地任选被一个或两个独立地为以下的取代基取代：氟、氯、C_1-2烷基、C₁氟代烷基、C_1-2烷氧基、C₁氟代烷氧基或OH，并且其中所述吡啶基任选被一个甲基、甲氧基或OH取代，包括所述吡啶基的任何互变异构体；其中R¹⁵为H、C_1-4烷基、苯基、苄基、CH(Me)Ph或碳连接的吡啶基，其中所述苯基和苄基在芳环上独立地任选被一个或两个独立地为以下的取代基取代：氟、氯、C_1-2烷基、C₁氟代烷基、C_1-2烷氧基或C₁氟代烷氧基，所述碳连接的吡啶基任选被一个甲基、甲氧基或OH取代，包括所述吡啶基的任何互变异构体；R¹⁶为H或C_1-2烷基；或者其中R¹⁵和R¹⁶一起构成-(CH₂)n^3a-X^3a-(CH₂)n^3b-，其中n^3a和n^3b独立地为2或3，X^3a为化学键、-CH₂-、O或NR^8a，其中R^8a为H或C_1-2烷基、乙酰基、-S(O)₂Me或苯基，并且其中由NR¹⁵R¹⁶构成的环在环碳原子上任选被一个或两个独立地为甲基或氧代(＝O)的取代基取代；-(CH₂)n⁴-NR⁶R⁷、-CH(C_1-2烷基)-NR⁶R⁷、-CMe₂-NR⁶R⁷或在连接碳原子上被-NR⁶R⁷取代的C_3-5环烷基，其中n⁴为0、1、2或3；R⁶和R⁷独立地为H、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、-CH₂-C_3-6环烷基、-C(O)R¹⁷、-S(O)₂R¹⁸、苯基、苄基或碳连接的吡啶基，其中所述苯基和苄基在芳环上独立地任选被一个或两个独立地为以下的取代基取代：氟、氯、C_1-2烷基、C₁氟代烷基、C_1-2烷氧基或C₁氟代烷氧基，所述碳连接的吡啶基任选被一个甲基、甲氧基或OH取代，包括所述吡啶基的任何互变异构体；其中R¹⁷和R¹⁸独立地为C_1-6烷基、C_3-6环烷基、任选取代的5元杂芳基，所述5元杂芳基为呋喃基或1，3-噁唑基或异噁唑基或噁二唑基或噻吩基或1，3-噻唑基或异噻唑基或吡咯基或咪唑基或吡唑基，所有基团都独立地任选被一个氧代和/或一个或两个甲基取代；或苯基或苄基，其中所述苯基和苄基在芳环上独立地任选被一个或两个独立地为以下的取代基取代：氟、氯、C_1-2烷基、C₁氟代烷基、C_1-2烷氧基、C₁氟代烷氧基或OH；或任选被一个甲基、甲氧基或OH取代的碳连接的吡啶基，包括所述吡啶基的任何互变异构体；或者R⁶和R⁷一起构成-(CH₂)n⁵-X⁵-(CH₂)n⁶-，其中n⁵和n⁶独立地为2或3，X⁵为化学键、-CH₂-、O或NR⁸，其中R⁸为H、C_1-2烷基、乙酰基、-S(O)₂Me或苯基，并且其中由NR⁶R⁷构成的环在环碳原子上任选被一个或两个独立地为甲基或氧代(＝O)的取代基取代；-(CH₂)n⁷-O-R⁹；其中n⁷为0、1、2或3，R⁹为H、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、-CH₂-C_3-6环烷基、-C(O)R¹⁷、苯基或苄基，其中所述苯基和苄基在芳环上独立地任选被一个或两个以下取代基取代：氟、氯、C_1-2烷基、C₁氟代烷基、C_1-2烷氧基或C₁氟代烷氧基；其中n⁷只有当-(CH₂)n⁷-O-R⁹键合所述Het环中的碳原子时才为0；并且其中n⁷当Het为式(v)时不为0，即对于R^X2和R^Y2，n⁷不为0；-(CH₂)n¹¹-C(O)-NR¹⁰R¹¹、-CH(C₁-₂烷基)-C(O)-NR¹⁰R¹¹、-CMe₂-C(O)-NR¹⁰R¹¹或在连接碳原子上被-C(O)-NR¹⁰R¹¹取代的C_3-5环烷基，其中n¹¹为0、1或2；其中R¹⁰和R¹¹独立地为H；C_1-6烷基；C_1-4氟代烷基；不在连接点处被一个OH或-OC_1-2烷基取代的C_2-4烷基；任选被一个或两个甲基取代的C_3-6环烷基；任选被一个甲基、NH₂或NHMe基团取代的-CH₂-C_3-6环烷基；-(CH₂)n¹⁷-Het²；任选被一个甲基、甲氧基或OH取代的碳连接的吡啶基，包括所述吡啶基的任何互变异构体；苯基；苄基；或-CH(C_1-2烷基)Ph，其中所述苯基、苄基和-CH(C_1-2烷基)Ph在芳环上独立地任选被一个或两个独立地为以下的取代基取代：氟、氯、C_1-2烷基、C₁氟代烷基、C_1-2烷氧基、C₁氟代烷氧基、OH、-NR^10aR^10b、-C(O)-NR^10cR^10d或-S(O)₂-R^10e，其中R^10a为H或C_1-2烷基，R^10b为H、C_1-2烷基、-C(O)-C_1-2烷基或-S(O)₂-C_1-2烷基，其中R^10c和R^10d独立地为H或C_1-2烷基，其中R^10e为C_1-2烷基、NH₂、NHMe或NMe₂；其中n¹⁷为0、1或2，其中Het²为含有一个O或S环原子或一个NR²⁷环基团的4元、5元或6元饱和杂环，其中R²⁷为H、C_1-2烷基、-C(O)Me或-S(O)₂Me，其中Het²环在环碳原子上任选被一个或两个独立地为甲基或氧代(＝O)的取代基取代；其中当n¹⁷为2时，则Het²环可在键合-(CH₂)n¹⁷-部分的Het²环位置上任选含有一个额外环N原子；前提条件是当Het²含有一个O或S或NR²⁷环原子/基团和一个额外环N原子时，则所述O/S/NR²⁷环原子/基团和所述一个额外环N原子彼此并不直接键合在一起，而是被不止一个碳原子间隔开；或者R¹⁰和R¹¹一起构成-(CH₂)n⁸-X⁶-(CH₂)n⁹-，其中n⁸和n⁹独立地为2或3，X⁶为化学键、-CH₂-、O或NR¹²，其中R¹²为H、C_1-2烷基、乙酰基、-S(O)₂Me或苯基，并且其中由NR¹⁰R¹¹构成的环在环碳原子上任选被一个或两个独立地为甲基或氧代(＝O)的取代基取代；-(CH₂)n¹²-C(O)-OR¹³，其中n¹²为0、1或2；其中R¹³为H、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、-CH₂-C₃-₆环烷基、苯基或苄基，其中所述苯基和苄基在芳环上独立地任选被一个或两个独立地为以下的取代基取代：氟、氯、C_1-2烷基、C₁氟代烷基、C_1-2烷氧基或C₁氟代烷氧基；-(CH₂)n¹³-C(O)-R^13a，其中n¹³为0、1或2；其中R^13a为氢原子(H)、C_1-6烷基、C_1-2氟代烷基、C_3-6环烷基、-CH₂-C_3-6环烷基、苄基或苯基；其中所述苯基和苄基在芳环上独立地任选被一个或两个独立地为以下的取代基取代：氟、氯、C_1-2烷基、C₁氟代烷基、C_1-2烷氧基或C₁氟代烷氧基；-(CH₂)n¹⁴-Het¹、-CH(C_1-2烷基)-Het¹、-CMe₂-Het¹或在连接碳原子上被Het¹取代的C_3-5环烷基，其中n¹⁴为0、1或2，其中Het¹为4元、5元、6元或7元饱和杂环；其中所述杂环Het¹含有一个O或S环原子和/或一个NR¹⁴环基团，其中R¹⁴为H、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、苄基、苯基、-C(O)R¹⁹或-S(O)₂R¹⁹；其中R¹⁹，独立于任何其它的R¹⁹，并且为C_1-6烷基、C_3-6环烷基、噻吩基、呋喃基或苯基或苄基；其中所述苯基和苄基独立地任选被一个或两个独立地为氟、甲基或甲氧基的取代基取代；其中所述杂环Het¹在不是任何NR¹⁴位置的一个或多个位置上任选被一个或两个氧代(＝O)和/或一个C_1-4烷基取代基取代；前提条件是当所述杂环Het¹含有一个O或S环原子和一个NR¹⁴环基团时，那么：(a)O/S环原子和NR¹⁴环基团彼此并不直接键合在一起，和(b)O/S环原子和NR¹⁴环基团被不止一个碳原子间隔开，除非Het¹含有-NR¹⁴-C(O)-O-或-NR¹⁴-C(O)-S-部分作为环的组成部分；或-(CH₂)n¹⁰-Ar、-CH(C_1-2烷基)-Ar、-CMe₂-Ar或在连接碳原子上被Ar取代的C_3-5环烷基，其中n¹⁰为0、1或2；和(i)Ar为任选被一个或两个独立地为以下的取代基取代的苯基：氟、氯、溴、C_1-2烷基、C_1-2氟代烷基、C_1-2烷氧基、C_1-2氟代烷氧基、OH、-NR^11aR^11b、氰基、-C(O)-NR^11cR^11d、-C(O)-OR^11e，其中R^11e为H或C_1-2烷基或-S(O)₂-R^11f，其中R^11a为H或C_1-2烷基，R^11b为H、C_1-2烷基、-C(O)-C_1-2烷基或-S(O)₂-C_1-2烷基，其中R^11c和R^11d独立地为H或C_1-2烷基，其中R^11f为C_1-2烷基、NH₂、NHMe或NMe₂；或者所述苯基Ar在两个相邻Ar环原子上任选被以下链的两端取代：-(CH₂)₄-、-(CH₂)₃-或-CH＝CH-CH＝CH-；或(ii)Ar为任选取代的含有1、2、3或4个选自O、N或S的杂原子的5元或6元杂环芳环；其中当所述杂环芳环Ar含有2、3或4个杂原子时，则其中一个杂原子选自O、N和S，其余的杂原子均为N；并且其中所述杂环芳环Ar任选被一个或两个独立地为C_1-4烷基或OH的基团取代，包括OH-取代芳环的任何酮互变异构体，或者所述杂环芳环Ar在两个相邻Ar环原子上任选被以下链的两端取代：-(CH₂)₄-、-(CH₂)₃-或-CH＝CH-CH＝CH-；R^X1和R^Y1独立地为氢原子(H)、C_1-2烷基或C₁氟代烷基；R^X3和R^X4一起构成-(CH₂)n¹⁵-X⁷-(CH₂)n¹⁶-，其中n¹⁵和n¹⁶独立地为1或2，X⁷为化学键、-CH₂-、O或NR^X5，其中R^X5为H、C_1-2烷基、乙酰基或-S(O)₂Me；和R^Z为氢原子(H)或C_1-2烷基，前提条件是：当R³为式(bb)的杂环基、n¹为1且Y为NR⁴时，则R⁴不为C_1-2烷基、C_1-2氟代烷基或CH₂C(O)NH₂。