[发明专利]抗炎症药物

摘要

提供了新颖化合物和使用这些化合物的方法。在优选实施方案中，p38激酶蛋白质的活化状态的调节包括使激酶蛋白与新颖化合物接触的步骤。

主权项

1.一种具有下式的化合物：式中：R₁选自芳基和杂芳基；X和Y各自独立地选自：-O-，-S-，-NR₆-，-NR₆SO₂-，-NR₆CO-，炔基，烯基，亚烷基，-O(CH₂)_h-和-NR₆(CH₂)h-，其中h各自独立地选自：1，2，3或4，和对亚烷基，-O(CH₂)_h-，和-NR₆(CH₂)_h-中每一个，其中存在的亚甲基中一个可任选双键连接到侧链氧基，除了-O(CH₂)_h-引入侧链氧基不形成酯部分；A选自：芳族，单环杂环和二环杂环；D是苯基或五-元或六-元杂环，选自吡唑基，吡咯基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，呋喃基，吡啶基和嘧啶基；E选自：苯基，吡啶基*和嘧啶基*；L选自：-C(O)-和-S(O)₂-；j是0或1；m是0或1；n是0或1；p是0或1；q是0或1；t是0或1；Q选自下列：R₄基团各自独立地选自：-H，烷基，氨基烷基，烷氧基烷基，芳基，芳烷基，杂环基和杂环烷基，除了当R₄取代基在直接连接到Q上环氮的α碳上放有一个杂原子；当两个R₄与同原子连接时，两个R₄基团任选形成4-7元的脂环或杂环；R₅各自独立地选自：-H，烷基，芳基，杂环基，烷基氨基，芳基氨基，环烷基氨基，杂环基氨基，羟基，烷氧基，芳氧基，烷硫基，芳硫基，氰基，卤素，全氟烷基，烷基羰基和硝基；R₆各自独立地选自：-H，烷基，烯丙基和β-三甲基甲硅烷基乙基；R₈各自独立地选自：烷基，芳烷基，杂环基和杂环基烷基；R₉基团各自独立地选自：-H，-F和烷基，其中，当两个R₉基团是孪位的烷基时，所述孪位的烷基可以环化形成3-6元环；Z各自独立地选自：-O-和-N(R₄)-；式(I)中各环任选包含一个或多个R₇，其中R₇是非干扰取代基，独立地选自：-H，烷基，芳基，杂环基，烷基氨基，芳基氨基，环烷基氨基，杂环基氨基，羟基，烷氧基，芳氧基，烷硫基，芳硫基，氰基，卤素，次氮基，硝基，烷基亚硫酰基，烷基磺酰基，氨基磺酰基和全氟烷基；除了：当Q是Q-3或Q-4时，则式(I)化合物不是下面化合物：或当Q是Q-7，q是0，R₅和D是苯基时，则A不是苯基，噁唑基，吡啶基，嘧啶基，吡唑基或咪唑基；当Q是Q-7，R₅是-OH，Y是-O-，-S-或-CO-，m是0，n是0，p是0和A是苯基，吡啶基或噻唑基，则D不是噻吩基，噻唑基或苯基；当Q是Q-7，R₅是-OH，m是0，n是0，p是0，t是0和A是苯基，吡啶基或噻唑基时，则D不是噻吩基，噻唑基或苯基；当Q是Q-7时，则式(I)化合物不是下面化合物R₈₀是H，Me                    R₈₁是取代的苯基R₈₂是取代的苯基当Q是Q-8时，则Y不是-CH₂O-；当Q是Q-8时，式(I)化合物不是下面化合物或R₁₀＝烷基，芳基，芳基烷氧基烷基或芳烷基当Q是Q-9时，则式(I)化合物不是下面化合物：R₁₁＝H，烷基，烷氧基，         硝基，卤素R₁₂          R₁₃＝H，烷基                  R₁₄＝H，烷基，烯丙基，炔丙基                                                              R₁₅＝H，烷基，或R₁₆＝H，甲基              R₁₇，R₁₈＝烷基                                                                     R₁₉＝H，烷基当Q是Q-10，t是0和E是苯基时，则E上任一个R₇不是o-烷氧基；当Q是Q-10时，则式(I)化合物不是下面化合物当Q是Q-11，t是0和E是苯基时，则E上任一个R₇不是o-烷氧基；当Q是Q-11时，则式(I)化合物不是下面化合物当Q是Q-15时，则式(I)化合物不是下面化合物或R₂₀＝取代的苯基，              R₂₁＝H，烷基当Q是Q-16，Y是-NH-时，式(I)的下式不是联苯基；当Q是Q-16，Y是-S-时，则式(I)的下式不是苯基磺酰基氨基苯基或苯基羰基氨基苯基；当Q是Q-16，Y是-SO₂NH-时，则式(I)化合物不是下面化合物：R₂₃＝OH，SH，NH₂R₂₄＝H或一个或多个甲氧基，羟基，氟，氯，硝基，二甲基氨基，或呋喃基R₂₅＝取代的苯基、呋喃基R₂₆＝OH或C₁X₅＝O，NH当Q是Q-16，Y是-CONH-时，则式(I)的下式不是咪唑并苯基；当Q是Q-16，Y是-CONH-时，则式(I)化合物不是下面化合物R₂₇＝取代的苯基，吡啶基羰基R₂₈＝CN，甲氧基羰基N＝0或1当Q是Q-16，t是0时，则式(I)的下式不是苯基羰基苯基，嘧啶并苯基，苯基嘧啶基，嘧啶基或N-吡咯基；当Q是Q-17时，则式(I)化合物不是下面化合物或R₂₉＝烷基                             R₃₁=取代的苯基R₃₀＝H，叔丁基，苯甲酰基当Q是Q-21时，则式(I)化合物不是下面化合物当Q是Q-22时，则式(I)化合物选自下面：当Q是Q-22，q是0时，则式(I)化合物选自下面：但不包括下面化合物间或对     R₃₄＝Me，C₁          间或对   R₃₇＝N(Me)₂，吗啉基，OMe，OH，H           R₃₅＝N(Me)₂，吗啉            R₃₈＝H，CN，OMe，OH，苄氧基，苯基，       代                                  硝基           R₃₆＝H，F                  R₃₉＝H，OH                                           R₄₀＝H，F                                           R₄₁＝H，C₁和间或对间或对间或对当Q是Q-23时，则式(I)化合物不是下面化合物或当Q是Q-24，Q-25，Q-26或Q-31时，则式(I)化合物选自下面：其中，W各自独立地选自：-CH-和-N-；G₁各自独立地选自：-O-，-S-和-N(R₄)-；*标注如下连接到Q-24，Q-25，Q-26或Q-31的位点：其中，Z各自独立地选自：-O-和-N(R₄)-；当Q是Q-31时，则式(I)化合物不是下面化合物：或当Q是Q-28或Q-29，t是0时，则式(I)化合物不是下面化合物：或R₄₆＝H，羟烷基，烷氧基烷氧基，羟基当Q是Q-28或Q-29，Y是醚键时，则式(I)化合物不是下面化合物：或当Q是Q-28或Q-29，Y是-CONH-时，则式(I)化合物不是下面化合物：当Q是Q-32时，则下式不是联苯基，苯并噁唑基苯基，吡啶基苯基或联吡啶基；当Q是Q-32，Y是-CONH-，q是0，m是0，式(I)的下式是-CONH-时，则A不是苯基；当Q是Q-32时，q是0，m是0，下式是-CONH-时，则式(I)化合物不是下面化合物：或或R₄₇＝烷基，取代的苯基，噻吩基，苯乙酰基，          R₅₄＝苯甲酰基，苯基烷基氨基羰基，取代的萘基                                                苯基氨基羰基，H，BrR₄₈＝H，烷基，Br，取代的苯基，苯甲酰基，       R₅₅＝C₁，Br，SPh，苯甲酰基，苯基磺酰基苯基磺酰基                                          R₅₁＝H，苯基磺酰基，苯基，苄基R₄₉＝H，烷基，苯基                               R₆＝Et，i-PrR₅₀＝取代的苯基                                    R₅₃＝取代的苯基，取代的苄基                                                    X₁＝O，N-Ph，N-烷基，N-氨基甲酰基                                                    Z₁＝N(R₅₀)，O当Q是Q-32，D是噻唑基，q是0，t是0，p是0，n是0和m是0时，则A不是苯基或2-吡啶酮；当Q是Q-32，D是噁唑基或异噁唑基，q是0，t是0，p是0，n是0和m是0时，则A不是苯基；当Q是Q-32，D是嘧啶基q是0，t是0，p是0，n是0和m是0时，则A不是苯基；当Q是Q-32，Y是醚键时，则式(I)的下式不是联苯基或苯基噁唑基；当Q是Q-32，Y是-CH＝CH-时，则式(I)的下式不是苯基氨基苯基；当Q是Q-32时，则式(I)化合物不是下面化合物：b＝0-1x₁＝O，SR₅₆＝H，CF₃，C₁，咪唑基，氨基，吗啉代，苯硫基，环烷基，苄基，苯基，苯氧基，噻吩基，取代的烷基，吡啶基硫，嘧啶基，苄基氨基，N-苯并咪唑基，吡啶羰基氨基，脲基，N-硫脲基，取代的烷醇基氨基，苯基磺酰基，取代苯甲酰基，苯基烷醇基，呋喃基，噻吩酰基，吡啶酰基，R₅₇＝取代的苯基，取代的联苯基或和R₅₈＝取代的烷基氨基羰基，苯基氨基羰基      d＝0.2R₅₉＝H，C₁                              R₅₀＝H，烷基                                            R₆₁＝取代的苯基，噻吩基，Br                                            R₆₂＝H，烷基，苯基                                            R₆₃＝取代的苯基当Q是Q-35，如下所示：其中G选自：-O-，-S-，-NR₄-和-CH₂-，k是0或1和u是1，2，3或4，则下式选自下列：除了式(I)化合物不是下列：R₇₁＝H，Me      R₇₂＝噻唑基，异噁唑基，咪唑     28.1  R₇₃＝OCH₂CO₂H         间，对W₄＝N，CH     基，呋喃基                       R₇₄＝噁唑基，咪唑基             R₇₅＝H，Et                                                    28.2  R₇₃＝CO₂Me             R₇₆＝H，NH₂，NO₂                                                    R₇₄＝氯苯基                      n＝0-1R₆₇＝OH，NH₂R₆₈＝CF₃，MeR₇₀＝2-MeSO₂-苯-1-基      2-NH₂SO₂-苯-1-基吗啉代，咪唑基，N(Et)₂W₂＝CR₆₉或N