[发明专利]2，2'－[亚氨基二（亚甲基）]双－（6－氟－3，4－二氢－2H－1－苯骈吡喃－2－甲醇）甲烷磺酸盐的合成方法

摘要

本发明属于药物化学领域，特别涉及到β二(亚甲基)]双－(6－氟－3，4－二氢－2H－1－苯骈吡喃－2－甲醇)甲烷磺酸盐的合成方法。首先以6－氟－3，4－二氢－2－环氧乙烷基－2H－1－苯骈吡喃为原料制得6－氟－3，4－二氢－1－[氨基(亚甲基)]－2H－1－苯骈吡喃－2－甲醇。依次用LiAlH₄处理后制得锂铝酰胺化合物，再和6－氟－3，4－二氢－2－环氧乙烷基－2H－1－苯骈吡喃反应制取NBL。锂铝酰胺化合物的使用，促进了6－氟－3，4－二氢－2－环氧乙烷基－2H－1－苯骈吡喃的高区域选择性开环，使制备可在低成本、操作简便的条件下合成高纯度的NBL甲烷磺酸盐。

主权项

1.一种2，2’-[亚氨基二(亚甲基)]双-(6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇)甲磺酸盐的合成方法，其特征是：该方法的步骤包括：(1)6-氟-3，4-二氢-1-[苯甲氨基(亚甲基)]-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇的制备在反应容器中，加入6-氟-3，4-二氢-2-环氧乙烷基-2H-1-苯骈吡喃和苄胺，并加入有机溶剂搅拌加热，反应完成后，除去溶剂，得固体，重结晶后得6-氟-3，4-二氢-1-[苯甲氨基(亚甲基)]-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇]的纯品；其中6-氟-3，4-二氢-2-环氧乙烷基-2H-1-苯骈吡喃与苄胺的摩尔比为0.2～5∶1；(2)6-氟-3，4-二氢-1-[氨基(亚甲基)]-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇的制备方法一在反应容器中加入6-氟-3，4-二氢-2-环氧乙烷基-2H-1-苯骈吡喃和有机溶剂，并加入氨水，搅拌；反应完成后，浓缩除去溶剂，得到一固体，重结晶或用硅胶柱纯化，得到6-氟-3，4-二氢-1-[氨基(亚甲基)]-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇；其中6-氟-3，4-二氢-2-环氧乙烷基-2H-1-苯骈吡喃与氨水的摩尔比为0.1～1.0∶1；或方法二在反应容器中加入步骤(1)的6-氟-3，4-二氢-1-[苯甲氨基(亚甲基)]-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇和有机溶剂，并加入氢源供给体和催化剂，6-氟-3，4-二氢-1-[苯甲氨基(亚甲基)]-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇与氢源供给体的摩尔比为0.5～1.0∶750，氢源供体与催化剂的重量比为30∶0.5，搅拌反应，反应完成后，滤出催化剂，收取滤液，蒸除溶剂，得一固物，重结晶，得6-氟-3，4-二氢-1-[氨基(亚甲基)]-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇；(3)锂铝酰胺化合物的制备在-5℃～150℃温度下向反应容器中加入有机溶剂和LiAlH4，反应0.5～20小时后再向体系中滴加溶于有机溶剂的步骤(2)的6-氟-3，4-二氢-1-[氨基(亚甲基)]-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇，使体系在-5℃～65℃温度下搅拌反应，最后得到锂铝酰胺化合物的悬浊液，其中6-氟-3，4-二氢-1-[氨基(亚甲基)]-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇与LiAlH4的摩尔比为0.5～10∶1；(4)2，2’-[亚氨基二(亚甲基)]双-(6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇)(NBL)甲烷磺酸盐的制备向步骤(3)得到的悬浊液锂铝酰胺化合物中慢慢滴加6-氟-3，4-二氢-2-环氧乙烷基-2H-1-苯骈吡喃的溶液，搅拌，直至反应完成；蒸除有机溶剂，得一稠状物，即为2，2’-[亚氨基二(亚甲基)]双-(6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇)的游离碱，其中6-氟-3，4-二氢-2-环氧乙烷基-2H-1-苯骈吡喃与锂铝酰胺化合物的摩尔比为0.5～20∶1；所得到的稠状物用有机溶剂溶解，再加入甲磺酸溶液，甲磺酸与2，2’-[亚氨基二(亚甲基)]双-(6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇)的摩尔比为1.0～5∶1，滤出沉淀物，重结晶，得到2，2’-[亚氨基二(亚甲基)]双-(6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-甲醇)甲磺酸盐纯品。