[发明专利]吡啶基链烷烃－和吡啶基链炔径－酸酰胺作为细胞抑制剂和免疫抑制剂

摘要

本发明涉及通式(I)新的吡啶基链烷烃和吡啶基链炔烃羧酰胺及其生产方法、含有这些化合物的药物及其医药用途，特别是用于治疗肿瘤或免疫抑制。

主权项

1.式(I)的化合物及其立体异构体和/或其混合物以及其药学上可接受的酸加成盐，(E)-3-(3-吡啶基-N-[2-(1-苄基哌啶-4-基乙基]-2-丙烯酰胺盐酸盐除外其中R¹为氢、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、苄氧基、氨基羰基、羧基、苯基、苯氧基、苯基硫基、吡啶氧基、吡啶硫基、烷基特别是C₁-C₆-烷基、链烯基特别是C₃-C₆-链烯基、链炔基特别是C₃-C₆-链炔基、羟基烷基特别是C₁-C₆-羟基烷基、烷氧基特别是C₁-C₆-烷氧基、链烯氧基特别是C₃-C₆-链烯氧基、链炔氧基特别是C₃-C₆-链炔氧基、烷酰氧基特别是C₁-C₇-烷酰氧基、烷氧基羰基氧基特别是C₂-C₇-烷氧基羰基氧基、烷硫基特别是C₁-C₆-烷硫基、链烯硫基特别是C₃-C₆-链烯硫基、链炔硫基特别是C₃-C₆-链炔硫基、环烷基特别是C₃-C₈-环烷基、环烷基氧基特别是C₃-C₈-环烷基氧基、环烷基硫基特别是C₃-C₈-环烷基硫基、烷氧基羰基特别是C₂-C₇-烷氧基羰基、烷基氨基羰基特别是C₂-C₇-烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基特别是C₃-C₁₃-二烷基氨基羰基或NR⁵R⁶，其中R⁵和R⁶相互独立地选自氢、烷基特别是C₁-C₆-烷基、链烯基特别是C₃-C₆-链烯基、链炔基特别是C₃-C₆-链炔基；R²为氢、卤素、氰基、羟基、三氟甲基、苄氧基、烷基特别是C₁-C₆-烷基、烷氧基特别是C₁-C₆-烷氧基、烷酰氧基特别是C₁-C₇-烷酰氧基，其中R¹和R²如果相邻的话，可以选择性地形成选自-(CH₂)₄-、(CH＝CH₂)-和-CH₂O-CR⁷R⁸-O-的桥，其中R⁷和R⁸相互独立地为氢或烷基特别是C₁-C₆-烷基，R³为氢、卤素、烷基特别是C₁-C₆-烷基、三氟甲基或羟基烷基特别是C₁-C₆-羟基烷基，而R⁴为氢、羟基、苄氧基、烷基特别是C₁-C₆-烷基、链烯基特别是C₃-C₆-链烯基、链炔基特别是C₃-C₆-链炔基、环烷基特别是C₃-C₆-环烷基、烷氧基特别是C₁-C₆-烷氧基，k为0或1，A为未取代的或被1-3个C₁-C₃-烷基、羟基、C₁-C₃-烷氧基、氟、氰基或苯基取代的亚链烯基特别是C₂-C₆-亚链烯基，未取代的或被1或2个C₁-C₃-烷基、氟、氰基或苯基取代的亚链二烯基特别是C₄-C₆-亚链二烯基，未取代的或被C₁-C₃-烷基、氟、氰基或苯基取代的1，3，5-亚己三烯基，或亚乙炔基，D选自未取代的或被1或2个烷基特别是C₁-C₆-烷基、羟基或烷氧基特别是C₁-C₆-烷氧基取代的亚烷基特别是C₁-C₁₀-亚烷基，未取代的或被1或2个烷基特别是C₁-C₆-烷基、羟基或烷氧基特别是C₁-C₆-烷氧基取代的至少含有两个碳原子的亚链烯基特别是C₂-C₁₀-亚链烯基，其中的双键也可以与E环相连，未取代的或被1或2个烷基特别是C₁-C₆-烷基、羟基或烷氧基特别是C₁-C₆-烷氧基取代的至少含有三个碳原子的亚链炔基特别是C₃-C₁₀-亚链炔基，和其中1-3个亚甲基单元分别被O，S，NR⁹，CO，SO或SO₂等排替换的亚烷基特别是C₁-C₁₀-亚烷基、至少含有两个C原子的亚链烯基特别是C₂-C₁₀-亚链烯基或至少含有三个碳原子的亚链炔基特别是C₃-C₁₀-亚链炔基，其中R⁹选自氢、烷基特别是C₁-C₆-烷基、链烯基特别是C₃-C₆-链烯基、链炔基特别是C₃-C₆-链炔基、酰基特别是C₁-C₆-酰基或烷基磺酰基特别是C₁-C₆-烷基磺酰基、特别是C₁-C₆-烷基磺酰基，E选自或其中杂环也可以选择性地有一个双键，而n和p相互独立地可以是0，1，2或3，条件是：n+p≤4，而q为2或3，R¹⁰为氢、烷基特别是C₁-C₆-烷基、羟基、羟基甲基、羧基或至少含有两个C原子烷氧基羰基特别是C₂-C₇-烷氧基羰基，而R¹¹为氢、烷基特别是C₁-C₆-烷基、或一个与氮原子相邻的氧基，其中R¹⁰和R¹¹选择性地在形成双环体系的情况下，可以共同形成一个含有1，2，3，4或5个C原子的亚烷基桥特别是C₁-C₃-亚烷基桥。G选自氢、G1、G2、G3、G4和G5，其中G1代表下列基团-(CH₂)_r-(CR¹³R¹⁴)_s-R¹²         (G1)其中r为1-3的整数或0，而s为0或1，R¹²选自氢、烷基特别是C₁-C₆-烷基、至少含有3个C原子的链烯基特别是C₃-C₆-链烯基、至少含有3个C原子的链炔基特别是C₃-C₆-链炔基、至少含有3个C原子的环烷基特别是C₃-C₈-环烷基、可以含有1个或2个选自N和/或S和/或O的杂原子的5-7员饱和杂环、苄基或苯基、可以含有1-3个选自N和/或S和/或O的杂原子且相互间直接连接或通过一个亚甲基连接的的5员或6员单环芳香杂环、含有8-16个环碳原子和至少一个芳香环的稠合的双环和三环芳香环或部分氢化的碳环体系其中可以通过芳香环或氢化环连接而且要么直接连接要么通过一个亚甲基连接、含有8-16个环碳原子和至少一个芳香环的稠合的双环和三环芳香环或部分氢化的杂环体系其中1-3个环原子可以选自N和/或S和/或O，并通过芳香环或氢化环连接而且要么直接连接要么通过一个亚甲基连接，R¹³的定义与R¹²相同，但是独立地从其定义中选择，R¹⁴选自氢、羟基、甲基、苄基、苯基、可以含有1-3个选自N和/或S和/或O的杂原子且相互间直接连接或通过一个亚甲基连接的5员或6员单环芳香杂环饱和杂环、含有8-16个环碳原子和至少一个芳香环的稠合的双环和三环芳香环或部分氢化的碳环体系其中可以通过芳香环或氢化环连接而且可以直接连接或通过一个亚甲基连接、含有8-16个环碳原子和至少一个芳香环的稠合的双环和三环芳香环或部分氢化的杂环体系其中1-3个环原子可以选自N和/或S和/或O，并通过芳香环或氢化环连接而且要么直接连接要么通过一个亚甲基连接，G2为下列基团或其中取代基R¹²和R¹⁴的定义同上，或者下列基团-NR¹²R¹⁴也可以是一个通过氮原子连接的氮杂环，该氮杂环选自除含有基本的氮原子外还可以选择性地含有1个或2个选自N和/或S和/或O的杂原子的4-8员饱和或不饱和单环杂环，或者选自除含有基本的氮原子外还可以选择性地含有1个或2个选自N和/或S和/或O的杂原子的8-16员饱和或不饱和、双环或三环、稠合或桥连的杂环，G3为下列基团-SO₂-(CH₂)_rR¹²            (G3)G4为下列基团其中Ar¹和Ar²相互独立地选自苯基、吡啶基或萘基，而G5为下列基团-COR¹⁵                   (G5)其中R¹⁵选自三氟甲基、烷氧基特别是C₁-C₆-烷氧基、链烯氧基特别是C₃-C₆-链烯氧基或苄氧基，其中在取代基R¹、R²、R⁴、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、Ar¹和Ar²中和/或环体系-NR¹²R¹⁴中的任何芳香基团和/或芳香环体系可以相互独立地被1-3个相同或不同的、选自卤素、氰基、烷基特别是C₁-C₆-烷基、三氟甲基、环烷基特别是C₃-C₈-环烷基、苯基、苄基、羟基、烷氧基特别是C₁-C₆-烷氧基、全部或部分被氟取代的烷氧基、取代的烷氧基特别是C₁-C₆-烷氧基、苄氧基、苯氧基、巯基、烷基硫基特别是C₁-C₆-烷基硫基、羧基、烷氧基羰基特别是C₁-C₆-烷氧基羰基、苄氧基羰基、硝基、氨基、单烷基氨基特别是单C₁-C₆-烷基氨基、二烷基氨基特别是二(C₁-C₆-烷基)氨基和代表芳香环或环体系上两个相邻基团的亚甲基二氧基，其中根据结构不同，取代基R¹-R¹³的每个基团烷基、链烯基、链炔基、羟基烷基、烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、烷酰氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氧基、烷基硫基、链烯基硫基、链炔基硫基、亚烷基、酰基、烷基磺酰基、亚链烯基、环烷基、环烷基氧基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基可以含有1-2或4，6，8，10或12个C原子和/或2或3-5，7，9，11或13和/或15个C原子或4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14或15个C原子。