[发明专利]（S）—β—丙内酰胺－4－羧酸苄酯的制备方法

摘要

(S)－β－丙内酰胺－4－羧酸苄酯的制备方法。将L－天冬氨酸、苯甲醇和对甲苯磺酸单水合物加入苯作为溶剂，将混合物加热回流、除水、冷却，加入乙醚，析出结晶；将(S)－天冬氨酸二苄酯对甲苯磺酸盐、饱和碳酸钾水溶液和氯仿溶解后，分出有机相，水相用氯仿萃取、干燥、过滤、减压浓缩；加入(S)－天冬氨酸二苄酯和绝对无水乙醚，滴加三甲基氯硅烷和三乙胺，经抽滤、洗涤，滴加无水乙醚溶液，加入盐酸水溶液；分出有机相后干燥、过滤、减压浓缩得(S)－β－丙内酰胺－4－羧酸苄酯(1)粗产物；再用低极性溶剂与烃类溶剂混合溶液结晶，得(S)－β－丙内酰胺－4－羧酸苄酯固体。有效简化(S)－β－丙内酰胺－4－羧酸苄酯的合成工艺和分离纯化过程，提高效率，反应总收率达到56％以上，易于在工业规模上进行生产。

主权项

1、(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯的制备方法，其特征在于制备过程的化学反应方程式如下：其步骤为：1)(S)-天冬氨酸二苄酯对甲苯磺酸盐(5)的制备将L-天冬氨酸、苯甲醇和对甲苯磺酸单水合物按摩尔比1∶2～3∶1～2，加入苯作为溶剂，苯的用量为L-天冬氨酸质量的5～12倍；将反应混合物加热回流，并除去所形成的水，冷却至室温后，加入L-天冬氨酸质量5～15倍的乙醚，反应混合物放置使析出结晶，得(S)-天冬氨酸二苄酯对甲磺酸盐(5)白色固体；2)(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯(1)的制备将(S)-天冬氨酸二苄酯对甲苯磺酸盐、饱和碳酸钾水溶液和氯仿按质量比1∶2～4∶3～6，加入反应瓶中溶解后，分出有机相，水相用等体积的氯仿萃取至少1次，合并氯仿萃取液，用无水硫酸镁干燥，过滤后减压浓缩得(S)-天冬氨酸二苄酯(6)；往氮气保护的瓶中加入(S)-天冬氨酸二苄酯和绝对无水乙醚，使(S)-天冬氨酸二苄酯的浓度为0.1～0.8摩尔/升，冷却至0℃后，依次滴加入三甲基氯硅烷和三乙胺，三甲基氯硅烷和三乙胺的用量为(S)-天冬氨酸二苄酯摩尔量的1.0～2.0倍；反应混合物所形成的悬浮液在氮气氛下抽滤，固体用绝对无水乙醚洗涤，滤液转移入反应瓶中，通氮气并冷却至0℃后，滴加入(S)-天冬氨酸二苄酯1.0～2.0摩尔数量的低亲核性强碱的绝对无水乙醚溶液，低亲核性强碱的绝对无水乙醚溶液的浓度为0.8～3.0摩尔/升；反应混合物在室温下放置6～24小时，然后加入盐酸水溶液至固体全部溶解且pH值在1～6之间；分出有机相后，水相用等体积的乙酸乙酯萃取至少1次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥；过滤后减压浓缩得(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯(1)的粗产物；该粗产物用体积比1∶3～8的低极性溶剂如乙醚、乙酸乙酯或二氯甲烷与烃类溶剂如戊烷、正己烷、环己烷或石油醚的混合溶液结晶，得到(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯固体。