[发明专利]硫酸头孢匹罗的合成方法

摘要

本发明公开了一种硫酸头孢匹罗的合成方法。本发明经过头孢匹罗氢碘酸盐的制备、硫酸头孢匹罗的制备、硫酸头孢匹罗精制方法合成；采用此种方法合成硫酸头孢匹罗收率较高，而且国内已有头孢噻肟足量供应，工艺成熟，对产品的质量控制提供了比较有利的条件。

主权项

1、硫酸头孢匹罗的合成方法，其特征在于硫酸头孢匹罗的合成方法的步骤如下：(1)7-[2-(2-胺基噻唑基-4-)-2(反式)-甲氧亚氨基乙酰胺基]-3-[(2，3-环戊烯并吡啶)甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸氢碘酸盐2HI，头孢匹罗氢碘酸盐的制备：在10L反应瓶中，将三甲基碘硅烷840g，600ml，4.2mol溶于干燥乙腈6L中，冷却至5℃，加入2，3-环戊烯并吡啶612g，5.1mol，保持温度在20℃以下，加入头孢噻肟270g，0.594mol，所得混合物加热回流2小时；将溶液冷却至5℃，在冷却和搅拌下，5分钟内加入碘化钾300g溶在2N HCl 1200ml中所得的溶液，放冰箱过夜后过滤收集形成的沉淀，沉淀用冰水洗涤，抽滤干，再用丙酮洗涤，干燥得到黄色结晶头孢匹罗二碘化氢盐361.5g，收率79.0％；m.p：178-180℃；TLC检测：硅胶GF254，高效薄层板；展开剂：乙腈∶水＝5∶1，原料Rt＝0.4，产物Rt＝3，紫外显色；(2)硫酸头孢匹罗的制备：在10L反应瓶中，投入头孢匹罗二碘化氢盐300g-400g，0.4-0.5mol，已预处理的711型强碱性阴离子交换树脂500ml-600ml，甲苯1500ml-1600ml和水1000ml-1100ml，在室温搅拌，直到二碘化氢盐溶解，分离两相，有机相水洗100ml-200ml，合并水相用甲苯洗800ml-1000ml，用活性炭30g-40g处理15分钟，过滤，水溶液上大孔树脂HZ861型柱，先用去离子水冲洗，再用10％乙醇冲洗，收集正组分，减压浓缩至体积约500ml-600ml，冷却至5℃，用6N硫酸酸化至PH1.3，滴加入冷的乙醇约2300ml-2500ml，析出结晶沉淀，在5℃搅拌2小时，过滤，乙醇洗涤，真空干燥，得类白色结晶180g-190g，收率64％-65％；(3)硫酸头孢匹罗精制方法：在100级洁净条件下，将粗产品10kg-11kg，用去离子水1200L-1300L溶解，活性碳处理15分钟，过滤，用0.45和0.22微米的微孔滤膜除菌过滤，减压浓缩至体积约120L-130L，冷却至5℃，搅拌下，加入1N硫酸18L，乙醇72L，析出沉淀后，继续搅拌3小时，过滤，用冷的无菌水洗涤，抽干，真空干燥得硫酸头孢匹罗9kg-10kg精制收率85％-88％。