[发明专利]取代的喹唑啉的制备

摘要

本发明公开了制备通式(1)的酪氨酸激酶的不可逆抑制剂的物质和方法。这些抑制剂，其包括N－[4－(3－氯－4－氟－苯基氨基)－7－(3－吗啉－4－基－丙氧基)－喹唑啉－6－基]－丙烯酰胺，用于治疗癌症、再狭窄、动脉粥样硬化、子宫内膜异位和牛皮癣。所公开的方法使用保护策略以使不希望的二丙烯酰基氨基－喹唑啉副产物最少。

主权项

1.一种制备式1化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药的方法，其中，R¹、R²和R³独立地是氢、卤素、NO₂、CN、CF₃、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_3-8杂环基、羧基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基氨基甲酰基、芳基-(CH₂)_m、杂芳基-(CH₂)_m、杂环基-(CH₂)_m、(CH₂)_mCO₂R⁸、(CH₂)_mS(O)_nR⁸、(CH₂)_mSO₂NR⁸R⁹、OR⁸、SR⁸、(CH₂)_mNR⁸R⁹、(CH₂)_mN(O)R⁸R⁹、(CH₂)_mP(O)(OR⁸)(OR⁹)、(CH₂)_mCOR⁸、(CH₂)_mCO₂R⁸、(CH₂)_mC(O)NR⁸R⁹、(CH₂)_mC(O)NR⁸SO₂R⁸、(CH₂)_mNR⁸SO₂R⁹、(CH₂)_mC(O)NR⁸OR⁹、(CH₂)_mS(O)_nR⁸或(CH₂)_mSO₂NR⁸R⁹，其中芳基-(CH₂)_m包括苯基烷基或具有1-3个取代基取代的苯基烷基，所述取代基独立地是NO₂、CN、CF₃、C_1-6烷基-NH、(C_1-6烷基)₂N或单环杂芳基，以及每个C_1-6烷基任选被OH、NH₂或-N(A)B取代；R⁴和R⁶独立地是氢、羟基、卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基氨基、C_1-4烷基二氨基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷基氨基甲酰基、二氨基甲酰基、氨基甲酰基、C_1-4烷氧基羰基、氰基、硝基或三氟甲基；R⁵是苯基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、咪唑基或噻吩基，每个任选具有一个或两个独立地为卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基、氨基、氰基、C_1-6烷基-NH或(C_1-6烷基)₂N的取代基；W是SR⁷、OR⁷或NHR⁷；以及Z是氢、卤素、C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_1-6烷氧基、C_3-8环烷氧基、硝基、C_1-6卤代烷基、羟基、C_1-6酰氧基、NH₂、C_1-6烷基-NH、(C_1-6烷基)₂N、C_3-8环烷基-NH、(C_3-8环烷基)₂N、羟甲基、C_1-6烷基羰基、氰基、叠氮基、C_1-6硫烷基、C_1-6亚磺酰基烷基、C_1-6磺酰基烷基、C_3-8硫代环烷基、C_3-8亚磺酰基环烷基、C_3-8磺酰基环烷基、巯基、C_1-6烷氧基羰基、C_3-8环烷氧基羰基、C_2-4链烯基、C_4-8环烯基或C_2-4炔基，条件是当Z是单价时，R⁵不存在；其中，R⁷是氢、C_1-6烷基、哌啶-1-基-(CH₂)_m、哌嗪-1-基-(CH₂)_m、4-C_1-6烷基-哌嗪-1-基-(CH₂)_m、吡咯烷-1-基-(CH₂)_m、吡啶基-(CH₂)_m、咪唑基-(CH₂)_m、咪唑-1-基-(CH₂)_m、吗啉-4-基-(CH₂)_m、硫代吗啉-4-基-(CH₂)_m或六氢氮杂-1-基-(CH₂)_m，其中每个C_1-6烷基任选包括一个或多个为OH、NH₂或-N(A)B的取代基；R⁸和R⁹每个独立地是氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、芳烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或杂芳烷基；A和B独立地是氢、C_1-6烷基、(CH₂)_mOH、哌啶-1-基-(CH₂)_m、哌嗪-1-基-(CH₂)_m、4-C_1-6烷基-哌嗪-1-基-(CH₂)_m、吡咯烷-1-基-(CH₂)_m、吡啶基-(CH₂)_m、咪唑基-(CH₂)_m或咪唑-1-基-(CH₂)_m；以及n是0-2的整数，包括0和2，m是0-4的整数，包括0和4；所述方法包括：从式10化合物中除去保护基G，得到式1化合物，以及任选将式1化合物转化为其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。