[发明专利]二环芳族氨基酸及其中间体的制备方法

摘要

本发明涉及式(I)的整联蛋白抑制剂和中间体化合物的制备方法，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和X具有权利要求1中所述的含义。

主权项

1.式I化合物及其可药用衍生物、溶剂合物和立体异构体的制备方法，其中R¹表示H、具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基或苄基，R²表示R¹⁰、CO-R¹⁰、COOR⁶、COOR¹⁰、CONHR¹⁰、SO₂R⁶或SO₂R¹⁰，R³表示H或具有1-6个C原子的烷基，R⁴表示H、Hal、OA、NHR¹⁰、N(R¹⁰)₂、-NH-酰基、-O-酰基、CN、NO₂、OR¹⁰、SR¹⁰、R²或CONHR¹⁰，R⁵表示NH₂、H₂N-C(＝NH)或H₂N-(C＝NH)-NH，其中伯氨基也可以由常规氨基保护基保护，或者可以由R¹⁰、CO-R¹⁰、COOR¹⁰或SO₂R¹⁰单-、二-、或三取代，或表示R⁶，X不存在或者表示NH，R⁶表示单环或二环、饱和、不饱和或芳族的、有1至4个N、O和/或S原子的杂环，它可以是未被取代的或者由Hal、A、-CO-A、OA、CN、COOH、COOA、CONHA、NO₂、＝NH或＝O单-、二-或三取代，R⁹表示H、Hal、OA、NHA、NAA’、NH酰基、O酰基、CN、NO₂、SA、SOA、SO₂A、SO₂Ph或SO₃H，R¹⁰表示H、A、Ar或具有7-14个C原子的芳亚烷基，A、A’彼此独立地表示H或具有1-15个C原子的环烷基或烷基，其各是未取代的或者由R⁹单-、二-、或三取代，并且其中的一个、二个或三个亚甲基可以由N、O和/或S替代，Ar表示具有0、1、2、3或4个N、O和/或S原子的单-或二环芳环系统，它是未被取代的或者由A和/或R⁹单-、二-或三取代，Ph表示未被取代的或由A单-、二-或三取代的苯基，Hal表示F、Cl、Br或I，其中，a)5-氧代-四氢呋喃-2-羧酸与式II化合物反应，               R⁷-L                              II其中，R⁷表示苄基或具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，L表示Cl、Br、I或游离的或经过反应性官能团修饰的OH基团，得到式III化合物其中R⁷表示苄基或具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，b)然后式III化合物与式IV化合物反应               R⁸-L                            IV其中R⁸表示具有1-6个C原子的烷基磺酰基或具有6-10个C原子的芳基磺酰基，L表示Cl、Br、I或游离的或经过反应性官能团修饰的OH基团，得到式V化合物其中，R⁷表示苄基或具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，R⁸表示具有1-6个C原子的烷基磺酰基或具有6-10个C原子的芳基磺酰基，c)然后式III或式V化合物与式VI化合物反应，其中，R¹表示H、具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基或苄基，R²表示R¹⁰、CO-R¹⁰、COOR⁶、COOR¹⁰、CONHR¹⁰、SO₂R⁶或SO₂R¹⁰，R³表示H或具有1-6个C原子的烷基，R⁴表示H、Hal、OA、NHR¹⁰、N(R¹⁰)₂、-NH-酰基、-O-酰基、CN、NO₂、OR¹⁰、SR¹⁰、R²或CONHR¹⁰，R⁶表示单环或二环、饱和、不饱和或芳族的、具有1至4个N、O和/或S原子的杂环，它可以是未被取代的或者由Hal、A、-CO-A、OA、CN、COOH、COOA、CONHA、NO₂、＝NH或＝O单-、二-或三取代，R⁹表示H、Hal、OA、NHA、NAA’、NH酰基、O酰基、CN、NO₂、SA、SOA、SO₂A、SO₂Ph或SO₃H，R¹⁰表示H、A、Ar或具有7-14个C原子的芳亚烷基，A、A’彼此独立地表示H或具有1-15个C原子的环烷基或烷基，其各是未取代的或者由R⁹单-、二-、或三取代，且其中的一个、二个或三个亚甲基可以由N、O和/或S替代，Ar表示具有0、1、2、3或4个N、O和/或S原子的单-或二环芳环系统，它是未被取代的或者由A和/或R⁹单-、二-或三取代，Ph表示未被取代的或由A单-、二-或三取代的苯基，Hal表示F、Cl、Br或I，得到式VII化合物其中，R¹表示H、具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基或苄基，R²表示R¹⁰、CO-R¹⁰、COOR⁶、COOR¹⁰、CONHR¹⁰、SO₂R⁶或SO₂R¹⁰，R³表示H或具有1-6个C原子的烷基，R⁴表示H、Hal、OA、NHR¹⁰、N(R¹⁰)₂、-NH-酰基、-O-酰基、CN、NO₂、OR¹⁰、SR¹⁰、R²或CONHR¹⁰，R⁶表示单环或二环、饱和、不饱和或芳族的、具有1至4个N、O和/或S原子的杂环，它可以是未被取代的或者由Hal、A、-CO-A、OA、CN、COOH、COOA、CONHA、NO₂、＝NH或＝O单-、二-或三取代，R⁷表示苄基或具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，R⁹表示H、Hal、OA、NHA、NAA’、NH酰基、O酰基、CN、NO₂、SA、SOA、SO₂A、SO₂Ph或SO₃H，R¹⁰表示H、A、Ar或具有7-14个C原子的芳亚烷基，A、A’彼此独立地表示H或具有1-15个C原子的烷基或环烷基，其各是未取代的或者由R⁹单-、二-、或三取代，且其中的一个、二个或三个亚甲基可以由N、O和/或S替代，Ar表示具有0、1、2、3或4个N、O和/或S原子的单-或二环芳环系统，它是未被取代的或者由A和/或R⁹单-、二-或三取代，Ph表示未被取代的或由A单-、二-或三取代的苯基，Hal表示F、Cl、Br或I，d)然后式VII化合物转化为式VIII化合物，其中R¹表示H、具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基或苄基，R²表示R¹⁰、CO-R¹⁰、COOR⁶、COOR¹⁰、CONHR¹⁰、SO₂R⁶或SO₂R¹⁰，R³表示H或具有1-6个C原子的烷基，R⁴表示H、Hal、OA、NHR¹⁰、N(R¹⁰)₂、-NH-酰基、-O-酰基、CN、NO₂、OR¹⁰、SR¹⁰、R²或CONHR¹⁰，R⁶表示单环或二环、饱和或不饱和或芳族的、有1至4个N、O和/或S原子的杂环，它可以是未被取代的或者由Hal、A、-CO-A、OA、CN、COOH、COOA、CONHA、NO₂、＝NH或＝O单-、二-或三取代，R⁹表示H、Hal、OA、NHA、NAA’、NH酰基、O酰基、CN、NO₂、SA、SOA、SO₂A、SO₂Ph或SO₃H，R¹⁰表示H、A、Ar或具有7-14个C原子的芳亚烷基，A、A’彼此独立地表示H或具有1-15个C原子的烷基或环烷基，其各是未取代的或者由R⁹单-、二-、或三取代，并且其中的一个、二个或三个亚甲基可以由N、O和/或S替代，Ar表示具有0、1、2、3或4个N、O和/或S原子的单-或二环芳环系统，它是未被取代的或者由A和/或R⁹单-、二-或三取代，Ph表示未被取代的或由A单-、二-或三取代的苯基，Hal表示F、Cl、Br或I，e)如果期望，随后将式VIII化合物转化为式VIIIa化合物，其中R¹、R²、R³和R⁴具有d)项下所述的含义，L表示Cl、Br、I或经过反应性官能团修饰的OH基团，e)然后式VIII化合物或式VIIIa化合物e)i)与式IX化合物反应，            R⁵-H                       IX其中R⁵表示NH₂、H₂N-C(＝NH)或H₂N-(C＝NH)-NH，其中伯氨基也可以由常规氨基保护基保护，或者可以由R¹⁰、CO-R¹⁰、COOR¹⁰或SO₂R¹⁰单-、二-、或三取代，其中R¹⁰具有式I中所述的含义，或者e)ii)与式X化合物反应，              R⁶-NH₂                          X其中，R⁶表示单环或二环、饱和、不饱和或芳族的、具有1至4个N、O和/或S原子的杂环，它可以是未被取代的或者由Hal、A、-CO-A、OA、CN、COOH、COOA、CONHA、NO₂、＝NH或＝O单-、二-或三取代，得到式I化合物，如果期望，接下来通过将其中R²表示H的式I化合物与选自于下组的化合物反应，而将此R²基团转化为另一R²基团：L-R¹⁰、L-CO-R¹⁰、L-COOR⁶、L-COOR¹⁰、R¹⁰-N＝C＝O、R⁶-SO₂L、R¹⁰-SO₂L，其中R¹⁰表示A、Ar或具有7-14个C原子的芳亚烷基L表示Cl、Br、I或游离的或经过反应性官能团修饰的OH基团，和/或将式I的酸或碱转化为其一种盐