[发明专利]抑制HIV复制的嘧啶和三嗪

摘要

本发明涉及式(I)的HIV复制抑制剂，其N－氧化物，药学上可接受的加成盐、季胺或立体化学异构形式，它们作为药物的用途、它们的制备方法以及含有所述化合物的药用组合物。

主权项

1.一种式(I)化合物其N-氧化物，药学上可接受的加成盐、季胺或立体化学异构形式，其中-a¹＝a²-a³＝a⁴-代表下式的二价基团：-CH＝CH-CH＝CH-             (a-1)；-N＝CH-CH＝CH-              (a-2)；-N＝CH-N＝CH-               (a-3)；-N＝CH-CH＝N-               (a-4)；-N＝N-CH＝CH-               (a-5)；-b¹-b²-b³-代表下式的二价基团：-O-CH₂-CH₂-                 (b-1)；-O-CH＝CH-                     (b-2)；-S-CH₂-CH₂-                 (b-3)；-S-CH＝CH-                     (b-4)；-CH₂-CH＝CH-        b         (b-5)；n是0、1、2、3或4；在-a¹＝a²-a³＝a⁴-是(a-1)的情况下，则n也可为5；m是0、1、2、3；q是0，1或2；p是1或2；R¹为氢；芳基；甲酰基；C_1-6烷基羰基；C_1-6烷基；C_1-6烷氧基羰基；由甲酰基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基羰基氧基取代的C_1-6烷基；由C_1-6烷氧基羰基取代的C_1-6烷氧基C_1-6烷基羰基；每个R²独立为羟基、卤代基、任选被氰基或被-C(＝O)R⁶取代的C_1-6烷基、C_3-7环烷基、任选由一个或多个卤原子或氰基取代的C_2-6链烯基、任选由一个或多个卤原子或氰基取代的C_2-6炔基、C_1-6烷氧基羰基、羧基、氰基、硝基、NR¹³R¹⁴、多卤代甲基、多卤代甲硫基、-S(＝O)_pR⁶、-NH-S(＝O)_pR⁶、-C(＝O)R⁶、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH₂、-NHC(＝O)R⁶、-C(＝NH)R⁶或下式的基团其中每个A₁独立为N、CH或CR⁶；和        A₂为NH、O、S或NR⁶；X₁为-NR⁵-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-，C_1-4链烷二基、-CHOH-、-S-、-S(＝O)_p-、-NR¹³-C(＝O)-、-C(＝O)-NR¹³-、-X₂-C_1-4链烷二基-或-C_1-4链烷二基-X₂-；X₂为-NR⁵、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)_p-；R³为氢、卤代基、C_1-6烷基、NR¹³R¹⁴、-C(＝O)-NR¹³R¹⁴、-C(＝O)-R¹⁵、-CH＝N-NH-C(＝O)-R¹⁶、-C(＝N-O-R⁸)-C_1-4烷基，R⁷或-X₃-R⁷；或由一个或多个取代基取代的C_1-6烷基，所述取代基各自独立选自卤代基、羟基、氰基、NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-C_1-6烷基或R⁷，以及除了列举的所述取代基外，所述C_1-6烷基的两个成对氢原子也可被C_2-5链烷二基置换，因而形成螺环；任选由一个或多个取代基取代的C_1-6烷氧基C_1-6烷基，所述取代基各自独立选自羟基、氰基、NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-C_1-6烷基或R⁷；由一个或多个取代基取代的C_2-6链烯基，所述取代基各自独立选自卤代基、羟基、氰基、NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-C_1-6烷基或R⁷；由一个或多个取代基取代的C_2-6炔基，所述取代基各自独立选自卤代基、羟基、氰基、NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-C_1-6烷基或R⁷；X₃为-NR⁵-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)_p-、-X₂-C_1-4链烷二基-、-C_1-4链烷二基-X_2a-、-C_1-4链烷二基-X_2b-C_1-4链烷二基、-C(＝N-OR⁸)-C_1-4链烷二基-；其中X_2a为-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)_p-；和其中X_2b为-NH-NH-、-N＝N-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)_p-；R⁴是卤代基、羟基、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、氰基、硝基、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基、-C(＝O)-NR¹³R¹⁴、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基羰基、甲酰基、-NR¹³R¹⁴或R⁷；R⁵为氢；芳基；甲酰基；C_1-6烷基羰基；C_1-6烷基；C_1-6烷氧基羰基；由甲酰基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基羰基或C_1-6烷基羰基氧基取代的C_1-6烷基；由C_1-6烷氧基羰基取代的C_1-6烷氧基C_1-6烷基羰基；R⁶是C_1-4烷基、NR¹³R¹⁴或多卤代C_1-4烷基；R⁷是单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族碳环或单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族杂环，其中每个所述碳环或杂环系统可任选被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代，每个取代基独立地选自卤代基、羟基、巯基、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、一-或二(C_1-6烷基)氨基C_1-6烷基、甲酰基、C_1-6烷基羰基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基、氨基羰基、-CH(＝N-O-R⁸)、R^7a、-X₃-R^7a或R^7a-C_1-4烷基；R^7a是单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族碳环或单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族杂环，其中每个所述碳环或杂环链系统可以任选被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代，每个取代基独立地选自卤代基、羟基、巯基、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、一-或二(C_1-6烷基)氨基C_1-6烷基、甲酰基、C_1-6烷基羰基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基、-C(＝O)-NR¹³R¹⁴、-CH(＝N-O-R⁸)；R⁸是氢、C_1-4烷基、芳基或芳基C_1-4烷基；R⁹和R¹⁰各自独立为氢；羟基；C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；C_1-6烷基羰基；C_1-6烷氧基羰基；NR¹³R¹⁴；-C(＝O)-NR¹³R¹⁴；-CH(＝NR¹¹)或R⁷，其中各个上述C_1-6烷基可任选且各自独立被1或2个取代基取代，所述取代基各自独立选自羟基、C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷氧基、羧基、C_1-6烷氧基羰基、氰基、亚氨基、NR¹³R¹⁴，多卤代甲基、多卤代甲氧基、多卤代甲硫基、-S(＝O)_pR⁶、-NH-S(＝O)_pR⁶、-C(＝O)R⁶、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH₂、-NHC(＝O)R⁶、-C(＝NH)R⁶、R⁷；或R⁹和R¹⁰可以结合在一起形成下式的二价或三价基团-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-                  (d-1)-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-             (d-2)-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-                (d-3)-CH₂-CH₂-S-CH₂-CH₂-                (d-4)-CH₂-CH₂-NR¹²-CH₂-CH₂-            (d-5)-CH₂-CH＝CH-CH₂-                      (d-6)＝CH-CH＝CH-CH＝CH-                      (d-7)R¹¹是氰基；C_1-4烷基羰基；C_1-4烷氧基羰基；-C(＝O)-NR¹³R¹⁴；或任选被C_1-4烷氧基、氰基、NR¹³R¹⁴或-C(＝O)-NR¹³R¹⁴取代的C_1-4烷基；R¹²为氢或C_1-4烷基；R¹³和R¹⁴各自独立为氢、Het、任选被氰基或氨基羰基取代的C_1-6烷基、任选被氰基或氨基羰基取代的C_2-6链烯基、任选被氰基或氨基羰基取代的C_2-6炔基；R¹⁵是任选被氰基或-C(＝O)-NR¹³R¹⁴取代的C_1-6烷基；R¹⁶是R⁷或任选被氰基或-C(＝O)-NR¹³R¹⁴取代的C_1-6烷基；R¹⁷如果存在，则各自独立为氰基、卤代基、羟基、-C(＝O)-NR¹³R¹⁴、任选由一个或多个独立选自氰基、-C(＝O)-NR¹³R¹⁴或卤代基的取代基取代的C_1-6烷基；任选由一个或多个独立选自氰基、-C(＝O)-NR¹³R¹⁴或卤代基的取代基取代的C_2-6链烯基；任选由一个或多个独立选自氰基、-C(＝O)-NR¹³R¹⁴或卤代基的取代基取代的C_2-6炔基；并且可能时，R¹⁷也可通过双键和-b¹-b²-b³-部分连接，则R¹⁷为＝O、＝S、＝NH、＝N-R¹⁵、＝N-R⁷、＝N-O-R¹⁵、＝N-O-R⁷、＝CH₂、＝CH-C(＝O)-NR¹³R¹⁴、＝CH-R⁷或＝CH-R¹⁵；其中＝CH₂可任选由氰基、羟基、卤代基、硝基取代；Q代表氢、C_1-6烷基、卤代基、多卤代C_1-6烷基、-C(＝O)-NR¹³R¹⁴或-NR⁹R¹⁰；Z是C-Y或N，其中：Y代表氢、羟基、卤代基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、羰基、氰基、硝基、NR¹³R¹⁴、多卤代甲基、多卤代甲氧基、多卤代甲硫基、-S(＝O)_pR⁸、-NH-S(＝O)R⁸、-NH-SO₂-R⁸、-NH-SO₂-(C_1-4链烷二基)-CO-N(R⁸)₂、-C(＝O)R⁸、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH₂、-NHC(＝O)R⁸、-C(＝O)-NH-R⁸、-C(＝NH)R⁸，芳基或任选由一个或多个卤原子取代的C_2-6链烯基；任选由一个或多个卤原子取代的C_2-6炔基；被氰基或被-C(＝O)R⁸取代的C_1-6烷基；芳基是苯基或由1、2、3、4或5个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤代基、羟基、巯基、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_{1- 6}烷基NR¹³R¹⁴、C_1-6烷基羰基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基、-C(＝O)-NR¹³R¹⁴、R⁷或-X₃-R⁷。Het是单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族杂环，其中所述碳环系或杂环系可各自任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立选自卤代基、羟基、巯基、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、一或二(C_1-6烷基)氨基C_1-6烷基、甲酰基、C_1-6烷基羰基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基、-C(＝O)-NR¹³R¹⁴、-CH(＝N-O-R⁸)。