[发明专利]取代的2－吖丁啶酮化合物、其制剂及其治疗高胆甾醇血症的用途

摘要

本发明提供取代的式(I) 2－吖丁啶酮化合物，及其制剂和制备该化合物的方法，所述化合物可用于在患者中治疗血管疾病，例如动脉粥样硬化或高胆甾醇血症、糖尿病、肥胖症、中风、脱髓鞘及降低血浆甾醇和/或甾烷醇水平。

主权项

1.一种结构式(I)代表的化合物：或式(I)化合物的药学上可接受的异构体、盐、溶剂合物或酯，其中在上式(I)中：X、Y和Z可以相同或不同，各自独立选自-CH₂-、-CH(烷基)-和-C(烷基)₂-；Q¹和Q²可以相同或不同且各自独立选自H、-(C₀-C₃₀亚烷基)-G、-OR⁶、-OC(O)R⁶、-OC(O)OR⁹、-OC(O)NR⁶R⁷和-L-M；Q³是1至5个独立选自以下的取代基：烷基、链烯基、炔基、-(C₀-C₃₀亚烷基)-G、-(C₀-C₁₀亚烷基)-OR⁶、-(C₀-C₁₀亚烷基)-C(O)R⁶、-(C₀-C₁₀亚烷基)-C(O)OR⁶、-(C₀-C₁₀亚烷基)-OC(O)R⁶、-(C₀-C₁₀亚烷基)-OC(O)OR⁹、-CH＝CH-C(O)R⁶、-CH＝CH-C(O)OR⁶、-C≡C-C(O)OR⁶、-C≡C-C(O)R⁶、-O-(C₁-C₁₀亚烷基)-OR⁶、-O-(C₁-C₁₀亚烷基)-C(O)^R6、-O-(C₁-C₁₀亚烷基)-C(O)OR⁶、-CN、-O-(C₁-C₁₀亚烷基)-C(O)NR⁶R⁷、-O-(C₀-C₁₀亚烷基)-C(O)NR⁶NR⁷C(O)OR⁶、-O-(C₁-C₁₀亚烷基)-C(O)(芳基)-N-N＝N^-、-OC(O)-(C₁-C₁₀亚烷基)-C(O)OR⁶、-(C₀-C₁₀亚烷基)-C(O)NR⁶R⁷、-(C₀-C₁₀亚烷基)-OC(O)NR⁶R⁷、-NO₂、-(C₀-C₁₀亚烷基)-NR⁶R⁷、-O-(C₂-C₁₀亚烷基)-NR⁶R⁷、-NR⁶C(O)R⁷、-NR⁶C(O)OR⁹、-NR⁶C(O)NR⁷R⁸、-NR⁶S(O)_0-2R⁹、-N(S(O)_0-2R⁹)₂、-CHNOR⁶、-C(O)NR⁶R⁷、-C(O)NR⁶NR⁶R⁷、-S(O)_0-2NR⁶R⁷、-S(O)_0-2R⁹、-O-C(O)-(C₁-C₁₀亚烷基)-C(O)NR⁶R⁷、-OC(O)-(C₁-C₁₀亚烷基)-NR⁶C(O)O-(烷芳基)、-P(O)(OR¹⁰)₂、-(C₁-C₁₀亚烷基)-OSi(烷基)₃、-CF₃、-OCF₃、卤代、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基芳基烷氧基、烷氧基亚氨基烷基、烷二酰基、烯丙氧基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳基烷氧基、芳酰基、芳酰氧基、芳酰基芳酰氧基、芳基烷氧基羰基、苯甲酰基苯甲酰氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、二氧戊环基、杂环基、杂环基烷基、杂环基羰基、杂环基羰基烷氧基和-L-M；Q⁴是1至5个独立选自以下的取代基：烷基、链烯基、炔基、-(C₀-C₃₀亚烷基)-G、-(C₀-C₁₀亚烷基)-OR⁶、-(C₀-C₁₀亚烷基)-C(O)R⁶、-(C₀-C₁₀亚烷基)-C(O)OR⁶、-(C₀-C₁₀亚烷基)-OC(O)R⁶、-(C₀-C₁₀亚烷基)-OC(O)OR⁹、-CH＝CH-C(O)R⁶、-CH＝CH-C(O)OR⁶、-C≡C-C(O)OR⁶、-C≡C-C(O)R⁶、-O-(C₁-C₁₀亚烷基)-OR⁶、-O-(C₁-C₁₀亚烷基)-C(O)R⁶、-O-(C₁-C₁₀亚烷基)-C(O)OR⁶、-CN、-O-(C₁-C₁₀亚烷基)-C(O)NR⁶R⁷、-O-(C₀-C₁₀亚烷基)-C(O)NR⁶NR⁷C(O)OR⁶、-O-(C₁-C₁₀亚烷基)-C(O)(芳基)-N-N＝N^-、-OC(O)-(C₁-C₁₀亚烷基)-C(O)OR⁶、-(C₀-C₁₀亚烷基)-C(O)NR⁶R⁷、-(C₀-C₁₀亚烷基)-OC(O)NR⁶R⁷、-NO₂、-(C₀-C₁₀亚烷基)-NR⁶R⁷、-O-(C₂-C₁₀亚烷基)-NR⁶R⁷、-NR⁶C(O)R⁷、-NR⁶C(O)OR⁹、-NR⁶C(O)NR⁷R⁸、-NR⁶S(O)_0-2R⁹、-N(S(O)_0-2R⁹)₂、-CHNOR⁶、-C(O)NR⁶R⁷、-C(O)NR⁶NR⁶R⁷、-S(O)_0-2NR⁶R⁷、-S(O)_0-2R⁹、-O-C(O)-(C₁-C₁₀亚烷基)-C(O)NR⁶R⁷、-OC(O)-(C₁-C₁₀亚烷基)-NR⁶C(O)O-(烷芳基)、-P(O)(OR¹⁰)₂、-(C₁-C₁₀亚烷基)-OSi(烷基)₃、-CF₃、-OCF₃、卤代、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基芳基烷氧基、烷氧基亚氨基烷基、烷二酰基、烯丙氧基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳基烷氧基、芳酰基、芳酰氧基、芳酰基芳酰氧基、芳基烷氧基羰基、苯甲酰基苯甲酰氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、二氧戊环基、杂环基、杂环基烷基、杂环基羰基、杂环基羰基烷氧基及-L-M；Q⁵是1至5个独立选自以下的取代基：烷基、链烯基、炔基、-(C₀-C₃₀亚烷基)-G、-(C₀-C₁₀亚烷基)-OR⁶、-(C₀-C₁₀亚烷基)-C(O)R⁶、-(C₀-C₁₀亚烷基)-C(O)OR⁶、-(C₀-C₁₀亚烷基)-OC(O)R⁶、-(C₀-C₁₀亚烷基)-OC(O)OR⁹、-CH＝CH-C(O)R⁶、-CH＝CH-C(O)OR⁶、-C≡C-C(O)OR⁶、-C≡C-C(O)R⁶、-O-(C₁-C₁₀亚烷基)-OR⁶、-O-(C₁-C₁₀亚烷基)-C(O)R⁶、-O-(C₁-C₁₀亚烷基)-C(O)OR⁶、-CN、-O-(C₁-C₁₀亚烷基)-C(O)NR⁶R⁷、-O-(C₀-C₁₀亚烷基)-C(O)NR⁶NR⁷C(O)OR⁶、-O-(C₁-C₁₀亚烷基)-C(O)(芳基)-N-N＝N^-、-OC(O)-(C₁-C₁₀亚烷基)-C(O)OR⁶、-(C₀-C₁₀亚烷基)-C(O)NR⁶R⁷、-(C₀-C₁₀亚烷基)-OC(O)NR⁶R⁷、-NO₂、-(C₀-C₁₀亚烷基)-NR⁶R⁷、-O-(C₂-C₁₀亚烷基)-NR⁶R⁷、-NR⁶C(O)R⁷、-NR⁶C(O)OR⁹、-NR⁶C(O)NR⁷R⁸、-NR⁶S(O)_0-2R⁹、-N(S(O)_0-2R⁹)₂、-CHNOR⁶、-C(O)NR⁶R⁷、-C(O)NR⁶NR⁶R⁷、-S(O)_0-2NR⁶R⁷、-S(O)_0-2R⁹、-O-C(O)-(C₁-C₁₀亚烷基)-C(O)NR⁶R⁷、-OC(O)-(C₁-C₁₀亚烷基)-NR⁶C(O)O-(烷芳基)、-P(O)(OR¹⁰)₂、-(C₁-C₁₀亚烷基)-OSi(烷基)₃、-CF₃、-OCF₃、卤代、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基芳基烷氧基、烷氧基亚氨基烷基、烷二酰基、烯丙氧基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳基烷氧基、芳酰基、芳酰氧基、芳酰基芳酰氧基、芳基烷氧基羰基、苯甲酰基苯甲酰氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、二氧戊环基、杂环基、杂环基烷基、杂环基羰基、杂环基羰基烷氧基及-L-M；其中Q¹、Q²、Q³、Q⁴和Q⁵的-(C₀-C₃₀亚烷基)-基团的一个或多个碳原子任选独立被-O-、-C(O)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-N(烷基)-、-N(烷芳基)-或-NH-置换；G选自糖残基、二糖残基、三糖残基、四糖残基、糖酸、氨基糖、氨基酸残基、含2至9个氨基酸的寡肽残基、三烷基铵烷基及-S(O)₂-OH，其中G的糖残基、二糖残基、三糖残基、四糖残基、糖酸、氨基糖、氨基酸残基或寡肽残基任选被-L-M取代；L选自：和其中Me是甲基；M选自：和R²和R³可以相同或不同且各自独立选自氢、烷基和芳基；R⁶、R⁷和R⁸可以相同或不同且各自独立选自氢、烷基、芳基和芳烷基；和每个R⁹独立为烷基、芳基或芳烷基；每个R¹⁰独立为H或烷基；q是0或1；r是0或1；m、n和p独立选自0、1、2、3或4；条件是q和r中至少一个是1，并且m、n、p、q和r之和是1、2、3、4、5或6；以及条件是当p是0且r是1时，m、q和n之和是1、2、3、4或5；x1是1-10；x2是1-10；x3是1-10；x4是1-10；x5是1-10；x6是1-10；和x7是1-10；条件是Q¹、Q²、Q³、Q⁴和Q⁵中的至少一个是-L-M，或G的糖残基、二糖残基、三糖残基、四糖残基、糖酸、氨基糖、氨基酸残基或寡肽残基被-L-M取代。