[发明专利]N － ( ( ( (吡啶氧 ) －苯氨基 )喹唑啉基 ) －烯丙基 )乙酰胺衍生物的制备方法、以及与这些制备方法相关的化合物和中间体、以及这些中间体的制备方法

摘要

本发明涉及制备化合物(1)的方法及其药学上可接受的盐、前体药物和溶剂化物，其中R¹、R³、R⁴、R⁶、R¹¹、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、k、l和m都在说明书中定义。本发明也涉及式(3a)代表的中间体，以及制备这些中间体的方法，式(3a)中，R⁴和R⁵独立地选自氢和C₁～C₆烷基；每个R¹³、R¹⁴、R¹⁵和R¹⁶独立地选自氢、C₁－C₆烃基和CH₂OH；R¹⁷和R¹⁸独立地为C₁－C₆烷基；k和l独立地为1～3的整数。

主权项

1.一种制备式1化合物其药学上可接受的盐、和溶剂合物的方法，其中：k是1～3的整数；m是0～3的整数；p是0～4的整数；R¹、R²、R⁴和R⁵每个独立地选自H和C₁～C₆烷基；R³是-(CR¹R²)_t(4～10员杂环)，其中，t是0～5的整数，所述的杂环基团任选地稠合到苯环或C₅～C₈环烷基上，当t是2～5的整数时，前述R³基团的-(CR¹R²)_t-部分任选地包括碳-碳双键或三键，并且包括任何上述任选稠合的环的前述R³基团任选地被1～5个R¹⁰基团取代；每个R⁶独立地选自卤素、羟基、-NR¹R²、C₁～C₆烷基、三氟甲基、C₁～C₆烷氧基、三氟甲氧基、-NR⁷C(O)R¹、-C(O)NR⁷R⁹、-SO₂NR⁷R⁹、-NR⁷C(O)NR⁹R¹、和-NR⁷C(O)OR⁹；每个R⁷、R⁸和R⁹独立地选自H、C₁～C₆烷基、-(CR¹R²)_t(C₆～C₁₀芳基)和-(CR¹R²)_t(4～10员杂环)，其中t是0～5的整数，该杂环基团的1或2个环碳原子任选地被氧代(＝O)部分取代，前述R⁷、R⁸和R⁹基团的烷基、芳基和杂环部分任选地被1～3个取代基取代，这些取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、-NR¹R²、三氟甲基、三氟甲氧基、C₁～C₆烷基、C₂～C₆链烯基、C₂～C₆炔基、羟基、和C₁～C₆烷氧基；或者每个R⁷和R⁹，或者R⁸和R⁹，当与氮原子相连时，可被一起形成4～10员杂环，该杂环除与所述R⁷、R⁸和R⁹相连的氮原子外，还可包括1～3个另外的杂原子部分，其选自N、N(R¹)、O和S，条件是两个O原子、两个S原子、或O和S原子彼此不直接相连。每个R¹⁰独立地选自氧代(＝O)、卤素、氰基、硝基、三氟甲氧基、三氟甲基、叠氮基、羟基、C₁～C₆烷氧基、C₁～C₁₀烷基、C₂～C₆链烯基、C₂～C₆炔基、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁷、-OC(O)R⁷、-NR⁷C(O)R⁹、-NR⁷SO₂NR⁹R¹、-NR⁷C(O)NR¹R⁹、-NR⁷C(O)OR⁹、-C(O)NR⁷R⁹、-NR⁷R⁹、-NR⁷OR⁹、-SO₂NR⁷R⁹、-S(O)₁(C₁～C₆烷基)，其中j是0～2的整数，-(CR¹R²)_t(C₆～C₁₀芳基)、-(CR¹R²)_t(4～10员杂环)、-(CR¹R²)_qC(O)(CR¹R²)_t(C₆～C₁₀芳基)、-(CR¹R²)_qC(O)(CR¹R²)_t(4～10员杂环)、-(CR¹R²)_tO(CR¹R²)_q(C₆～C₁₀芳基)、-(CR¹R²)_tO(CR¹R²)_q(4～10员杂环)、-(CR¹R²)_qS(O)₁(CR¹R²)_t(C₆～C₁₀芳基)、和-(CR¹R²)_qS(O)₁(CR¹R²)_t(⁴～10员杂环)，其中j是0～2的整数，q和t每个独立地是0～5的整数，前述R¹⁰基团杂环部分的1或2个环碳原子任选地被氧代(＝O)部分取代，并且前述R¹⁰基团的烷基、链烯基、炔基、芳基和杂环部分任选地被1～3个取代基取代，这些取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-OR⁷、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁷、-OC(O)R⁷、-NR⁷C(O)R⁹、-C(O)NR⁷R⁹、-NR⁷R⁹、-NR⁷OR⁹、C₁～C₆烷基、C₂～C₆链烯基、C₂～C₆炔基、-(CR¹R²)_t(C₆～C₁₀芳基)、和-(CR¹R²)_t(4～10员杂环)，其中t是0～5的整数；每个R¹¹独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲氧基、三氟甲基、叠氮基、羟基、C₁～C₆烷氧基、C₁～C₁₀烷基、C₂～C₆链烯基、C₂～C₆炔基、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁷、-OC(O)R⁷、-NR⁷C(O)R⁹、-NR⁷SO₂NR⁹R¹、-NR⁷C(O)NR¹R⁹、-NR⁷C(O)OR⁹、-C(O)NR⁷R⁹、-NR⁷R⁹、-NR⁷OR⁹、-SO₂NR⁷R⁹、-S(O)₁(C₁～C₆烷基)，其中j是0～2的整数，-(CR¹R²)_t(C₆～C₁₀芳基)、-(CR¹R²)_t(4～10员杂环)、-(CR¹R²)_qC(O)(CR¹R²)_t(C₆～C₁₀芳基)、-(CR¹R²)_qC(O)(CR¹R²)_t(4～10员杂环)、-(CR¹R²)_tO(CR¹R²)_q(C₆～C₁₀芳基)、-(CR¹R²)_tO(CR¹R²)_q(4～10员杂环)、-(CR¹R²)_qS(O)₁(CR¹R²)_t(C₆～C₁₀芳基)、和-(CR¹R²)_qS(O)₁(CR¹R²)_t(4～10员杂环)，其中j是0～2的整数，q和t每个独立地是0～5的整数，前述R¹⁰基团杂环部分的1或2个环碳原子任选地被氧代(＝O)部分取代，并且前述R¹⁰基团的烷基、链烯基、炔基、芳基和杂环部分任选被1～3个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-OR⁷、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁷、-OC(O)R⁷、-NR⁷C(O)R⁹、-C(O)NR⁷R⁹、-NR⁷R⁹、-NR⁷OR⁹、C₁～C₆烷基、C₂～C₆链烯基、C₂～C₆炔基、-(CR¹R²)_t(C₆～C₁₀芳基)、和-(CR¹R²)_t(4～10员杂环)，其中t是0～5的整数；每个R¹³和R¹⁴独立地选自H、C₁～C₆烷基和-CH₂OH；R¹⁹和R²⁰独立地选自-(CR¹⁵R¹⁶)_1OR¹⁷和OR¹⁸，其中R¹⁵和R¹⁶独立地选自H、C₁～C₆烷基、和-CH₂OH，1是1～3的整数，R¹⁷是C₁～C₆烷基，R¹⁸独立地为C₁～C₆烷基，条件是R¹⁹和R²⁰不都同时为-(CR¹⁵R¹⁶)₁OR¹⁷；其中不与N或O原子、或S(O)₁相连的每个碳，其中j是0～2的整数，任选被R¹²取代，其中R¹²为R⁷、-OR⁷、-OC(O)R⁷、-OC(O)NR⁷R⁹、-OCO₂R⁷、-S(O)₁R⁷、-S(O)₁NR⁷R⁹、-NR⁷R⁹、-NR⁷C(O)R⁹、-NR⁷SO₂R⁹、-NR⁷C(O)NR⁸R⁹、-NR⁷SO₂NR⁸R⁹、-NR⁷CO₂R⁹、CN、-C(O)R⁷、或卤素，其中j是0～2的整数；并且其中含有不与卤素、SO或SO₂基团或者N、O或S原子相连的CH₃(甲基)、CH₂(亚甲基)、或CH(次甲基)基团的上述任何取代基，任选地被选自羟基、卤素、C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基和-NR¹R²的基团取代；该方法包括在催化剂、碱以及任选地配位体存在下使式2化合物其中，X是卤化物，并且R¹、R³、R⁶、R¹¹、m和p如上式1所定义，与式3化合物反应式3中R⁴、R⁵、R¹³、R¹⁴、R¹⁹、R²⁰、和k都如上式1所定义。