[发明专利]吡唑及其制备和使用方法

摘要

本发明基于这样的发现，即下面式(I)的化合物对Alk 5和/或Alk 4具有意想不到的高亲合性，并且可以用作Alk5和/或Alk 4拮抗剂，用于预防和/或治疗包括纤维变性疾病的众多疾病。在一个实施方案中，本发明的特征在于下面式(I)的化合物。

主权项

1.下面式(I)的化合物，或者其N-氧化物或可药用的盐：式中每个Ra独立地为烷基，链烯基，炔基，烷氧基，酰基，卤素，羟基，氨基，硝基，氧代，硫代，氰基，胍基，脒基，羧基，磺基，巯基，烷基硫基，烷基亚硫酰基，烷基硫酰基，氨羰基，烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，杂芳基羰基氨基，烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，杂芳基磺酰基氨基，烷氧基羰基，烷基羰氧基，脲，硫脲，氨磺酰基，磺酰胺，氨甲酰基，环烷基，环烷氧基，环烷基硫基，环烷基羰基，杂环烷基，杂环烷氧基，杂环烷基硫基，杂环烷基羰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳酰基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳硫基，或者杂芳酰基；R1为化学键，亚烷基，亚链烯基，亚炔基，或者-(CH2)r1-O-(CH2)r2-，这里r1和r2各自独立地为2或3；R2为环烷基，杂环烷基，环烯基，杂环烯基，芳基，杂芳基，或者化学键；R3为-C(O)-，-C(O)O-，-OC(O)-，-C(O)-N(Rb)-，-N(Rb)-C(O)-，-O-C(O)-N(Rb)-，-N(Rb)-C(O)-O-，-O-S(O)p-N(Rb)-，-N(Rb)-S(O)p-O-，-N(Rb)-C(O)-N(Rc)-，-N(Rb)-S(O)p-N(Rb)-，-C(O)-N(Rb)-S(O)p-，-S(O)p-N(Rb)-C(O)-，-S(O)p-N(Rb)-，-N(Rb)-S(O)p-，-N(Rb)-，-S(O)p-，-O-，-S-，-(C(Rb)(Rc))q-，或者化学键；这里Rb和Rc各自独立地为氢，羟基，烷基，芳基，芳烷基，杂环烷基，杂芳基，或者杂芳烷基；p为1或2；及q为1～4；R4为氢，烷基，链烯基，炔基，环烷基，(环烷基)烷基，杂环烷基，(杂环烷基)烷基，环烯基，(环烯基)烷基，杂环烯基，(杂环烯基)烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，或者杂芳烷基；R5为氢，未取代的烷基，卤素取代的烷基，烷氧基，烷基亚硫酰基，氨基，链烯基，炔基，环烷基，环烷氧基，环烷基亚硫酰基，杂环烷基，杂环烷氧基，杂环烷基亚硫酰基，芳基，芳氧基，芳基亚硫酰基，杂芳基，杂芳氧基，或者杂芳基亚硫酰基；R6为(1)5～6-员杂环基，其包含1～3个选自-O-、-S-、-N＝和-NRd-的杂环原子，这里，Rd为氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂环烷基，杂环烷基烷基，杂芳基，或者杂芳烷基；该杂环基被Re取代，并任选被1～2个Rf取代；其中Re为氧代，硫代，烷氧基，烷基亚硫酰基，-NH2，-NH(未取代的烷基)，或者-N(未取代的烷基)2，而Rf为烷基，链烯基，炔基，烷氧基，酰基，卤素，羟基，氨基，硝基，氧代，硫代，氰基，胍基，脒基，羧基，磺基，巯基，烷基硫基，烷基亚硫酰基，烷基硫酰基，氨羰基，烷基羰基氨基，烷基磺酰基氨基，烷氧基羰基，烷基羰氧基，脲，硫脲，氨磺酰基，磺酰胺，氨甲酰基，环烷基，环烷氧基，环烷基硫基，杂环烷基，杂环烷氧基，杂环烷基硫基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳酰基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳硫基，或者杂芳酰基；或者(2)稠环杂芳基，其选自：及这里，环A为含0-4个杂环原子的芳环，而环B为含0-4个杂环原子的5-7-员芳环或非芳香性环；条件是环A和环B中至少一个环包含一个或多个杂环原子；环A′为含0～4个杂环原子的芳环，而环B′为包含0～4个杂环原子的5～7-员饱和或不饱和环；条件是环A′和环B′中的至少一个环包含一个或多个杂环原子；每个杂环原子为-O-，-S-，-N＝，或者-NRg-；每个X1独立地为N或C；每个X2独立地为-O-，-S-，-N＝，-NRg-，或者-CHRh-；这里，Rg为氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂环烷基，杂环烷基烷基，杂芳基，或者杂芳烷基；Rh和Ri各自独立地为烷基，链烯基，炔基，烷氧基，酰基，卤素，羟基，氨基，硝基，氧代，硫代，氰基，胍基，脒基，羧基，磺基，巯基，烷基硫基，烷基亚硫酰基，烷基硫酰基，氨羰基，烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，杂芳基羰基氨基，烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，杂芳基磺酰基氨基，烷氧基羰基，烷基羰氧基，脲，硫脲，氨磺酰基，磺酰胺，氨甲酰基，环烷基，环烷氧基，环烷基硫基，环烷基羰基，杂环烷基，杂环烷氧基，杂环烷基硫基，杂环烷基羰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳酰基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳硫基，或者杂芳酰基；及n为0～2；以及m为0～3；条件是当m≥2时，两个相邻的Ra基团可以连接在一起，形成4～8-员任选取代的环状部分；条件是，如果R6为2-萘啶基，4-喹啉基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，或者苯并咪唑基，则-R1-R2-R3-R4不为H，未取代的烷基，-CH2-C(O)-N(H)-烷基，-CH2-C(O)-N(alkyl)2，或者苄基。