[发明专利]制备吡咯烷羧酸类化合物的方法和中间体

摘要

本发明提供一种制备吡咯烷羧酸类化合物的新方法，以及在其中获得的有用的中间体。这些化合物是合成黑皮质素－4受体(MC－4R)的中间体，所述的黑皮质素－4受体可以用于治疗疾病如肥胖症、糖尿病、男性和女性性功能障碍。

主权项

1.一种结构式(I)化合物的制备方法：其中R¹选自(1)氢，(2)脒基，(3)C_1-4烷基亚胺酰基，(4)C_1-10烷基，(5)-(CH₂)_n-C_3-7环烷基，(6)-(CH₂)_n-苯基，(7)-(CH₂)_n-萘基，以及(8)-(CH₂)_n-杂芳基，其中苯基、萘基和杂芳基是未取代的或被一至三个独立选自R³的基团所取代；以及烷基、环烷基和(CH₂)_n是未取代的或被一至三个独立地选自R³和氧代的基团所取代；R²选自(1)C_1-4烷基，(2)-(CH₂)_n-环烷基，(3)-(CH₂)_n-杂环烷基，(4)-(CH₂)_n-苯基，(5)-(CH₂)_n-萘基，以及(6)-(CH₂)_n-杂芳基，其中杂芳基选自(1)吡啶基，(2)呋喃基，(3)噻吩基，(4)吡咯基，(5)噁唑基，(6)噻唑基，(7)咪唑基，(8)吡唑基，(9)异噁唑基，(10)异噻唑基，(11)嘧啶基，(12)吡嗪基，(13)哒嗪基，(14)喹啉基，(15)异喹啉基，(16)苯并咪唑基，(17)苯并呋喃基，(18)苯并噻吩基，(19)吲哚基，(20)苯并噻唑基，以及(21)苯并噁唑基；其中烷基、苯基、萘基、杂芳基和(CH₂)_n是未取代的或被一至三个独立地选自R³的基团所取代；每个R³独立地选自(1)C_1-6烷基，(2)-(CH₂)_n-苯基，(3)-(CH₂)_n-萘基，(4)-(CH₂)_n-杂芳基，(5)-(CH₂)_n-杂环烷基，(6)-(CH₂)_nC_3-7环烷基，(7)卤素，(8)OR⁴，(9)-(CH₂)_nN(R⁴)₂，(10)NO₂，(11)-(CH₂)_nNR⁴SO₂R⁴，(12)-(CH₂)_nSO₂N(R⁴)₂，(13)-(CH₂)_nS(O)_pR⁴，(14)CF₃，(15)CH₂CF₃，(16)OCF₃，以及(17)OCH₂CF₃；其中杂芳基如上所定义；烷基、苯基、萘基、杂芳基、环烷基和杂环烷基是未取代的或被一至三个独立地选自卤素、羟基、氧代、C_1-4烷基、三氟甲基和C_1-4烷氧基的取代基所取代；以及其中R³中的任何亚甲基(CH₂)碳原子是未取代的或被一至两个独立地选自卤素、羟基和C_1-4烷基的基团所取代；或者当在相同的亚甲基(CH₂)上时，两个取代基与它们相连的碳原子一起形成一个环丙基；每个R⁴独立地选自(1)氢，(2)C_1-6烷基，(3)-(CH₂)_n-苯基，(4)-(CH₂)_n-杂芳基，(5)-(CH₂)_n-萘基，(6)-(CH₂)_n-杂环烷基，(7)-(CH₂)_nC_3-7环烷基，以及(8)-(CH₂)_nC_3-7二环烷基；其中烷基、苯基、杂芳基、杂环烷基和环烷基是未取代的或被一至三个独立地选自卤素、C_1-4烷基、羟基和C_1-4烷氧基的基团所取代；或者两个R⁴与它们相连的原子一起形成一个任选含有选自O、S和NC_1-4烷基的额外杂原子的4-至8-元单-或双环体系；以及n是0、1、2、3或4；包括步骤：(a)制备结构式(V)的醇其中X是溴或氯，以及R²如上所定义，通过用还原剂处理结构式(IV)的酮，其中X是溴或氯，以及R²如上所定义，接着分离所得产物；(b)制备结构式(VII)的氨基醇其中R¹和R²如上所定义，通过结构式(V)的醇用通式R¹NH₂的胺和碱在溶剂中进行处理，其中R¹如上所定义，接着分离所得产物；(c)制备结构式(VIII)的化合物其中Y是-CN或-CO₂R⁵以及R⁵是C_1-4烷基，其中R¹和R²如上所定义，通过结构式(VII)的氨基醇用通式(XI)的化合物处理其中Y是-CN或-CO₂R⁵，以及R⁵是C_1-4烷基，接着分离所得产物；(d)制备结构式(X)的吡咯烷化合物其中Y、R¹和R²如上所定义，通过结构式(VIII)的化合物用醇活化试剂处理，接着用碱处理；(e)制备结构式(I)的反式-吡咯烷酸其中R¹和R²如上所定义，通过结构式(X)的吡咯烷化合物在溶剂中用含水碱进行水解；以及(f)分离所得产物。