[发明专利]喹唑啉化合物

摘要

本发明涉及式(I)化合物，其中R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、Q、m和n如说明书中所定义。所述化合物可用作p38激酶抑制剂，因此可以用于治疗p38－介导的疾病。

主权项

1、一种具有式(I)的化合物：或其异构体、前药或其可药用盐，其中：Q是-C(R¹R²R³)；R¹选自氢，C_1-8烷基，羟基C_1-8烷基和C_1-8烷氧基C_1-8烷基；R²和R³是：(i)独立地选自下列的基团：(a)氢，条件是如果R¹是氢，R²和R³中只有一个可以选自氢；(b)C_1-8烷基；(c)被卤素，氰基，-OR⁸，-SR⁸，-C(＝O)R⁸，-C(O)₂R⁸，-C(＝O)NR⁸R⁹，-S(O)_pR¹⁰，-C(O)₂NR⁸R⁹，-S(O)₂NR⁸R⁹和/或-NR⁸R⁹中的一个、两个或三个取代的C_1-8烷基；(d)-OR⁸，-SR⁸，-C(＝O)R⁸，-C(O)₂R⁸，-C(＝O)NR⁸R⁹，-S(O)_pR¹⁰，-C(O)₂NR⁸R⁹和-S(O)₂NR⁸R⁹；(e)C_3-7环烷基，取代的C_3-7环烷基，杂环基，取代的杂环基，C_3-7环烷基C_1-8烷基，取代的C_3-7环烷基C_1-8烷基，杂环C_1-8烷基和取代的杂环C_1-8烷基；或者作为选择，(ii)R²和R³一起形成任选取代的C_3-7环烷基或杂环；R⁴和R⁵独立地选自氢，卤素，氰基，卤代C_1-8烷基和卤代C_1-8烷氧基，条件是R⁴和R⁵不同时为氢；R⁶可以连接在喹唑啉环的C5、C7和/或C8碳原子上，并且当连接在C5碳原子上时，其是C_1-4烷基，而当连接在C7和/或C8上时，其独立地选自C_1-8烷基，卤素，氰基，硝基，羟基，C_1-8烷氧基，卤代C_1-8烷氧基，氨基，C_1-8烷基氨基，以及被卤素，氰基，硝基，羟基，C_1-8烷氧基，卤代C_1-8烷氧基，氨基和/或C_1-8烷基氨基中的一个到两个取代的C_1-8烷基；R⁷连接在苯环的任一可用的碳原子上，并且在每次出现都独立地选自C_1-8烷基，取代的C_1-8烷基，卤素，氰基，硝基，羟基，C_1-8烷氧基，卤代C_1-8烷氧基，氨基和C_1-8烷基氨基；R⁸和R⁹是(i)独立地选自下列的基团：氢，C_1-8烷基，卤代C_1-8烷基，羟基C_1-8烷基，C_1-8烷氧基C_1-8烷基，C_3-7环烷基，取代的C_3-7环烷基，杂环基和取代的杂环基；或者(ii)当R⁸和R⁹连接在同一氮原子上时(如以-C(O)₂NR⁸R⁹，-S(O)₂NR⁸R⁹和-NR⁸R⁹形式)，R⁸和R⁹可以一起形成任选取代的杂环；R¹⁰是C_1-8烷基，羟基C_1-8烷基，C_1-8烷氧基C_1-8烷基，C_3-7环烷基，取代的C_3-7环烷基，杂环基或者取代的杂环基；m是0、1、2、或3；n是0、1或2；且p是1或2；其中术语“取代的环烷基”是含有1、2、或3个取代基的环烷基，取代基独立地选自卤代基，卤代C_1-8烷基，卤代C_1-8烷氧基，氰基，硝基，-Y-R^s，-Y-C_3-7环烷基，-Y-杂环基，-Y-OR^s，-Y-NR^sR^t，-Y-C(＝O)R^s，-Y-C(O)₂R^s，-Y-C(＝O)NR^sR^t，-Y-C(O)₂NR^sR^t，-Y-S(O)_0-2R^s，-Y-NRS(O)₂R^s，-Y-S(O)₂NR^sR^t和/或-Y-NRC(＝O)NR^sR^t，其中Y不存在或者是C_1-4亚烷基，R是氢，C_1-4烷基或羟基C_1-4烷基，并且R^s和R^t独立地选自氢，C_1-8烷基，C_3-7环烷基和杂环基，只是当所述取代基为-YS(O)_1-2R^s或-Y-NRS(O)₂R^s时，这些情况下的Rs不是氢，在每种情况下，每个R^s和/或R^t依次任选被1到2个如下基团取代：C_1-4烷基，卤代基，氰基，羟基，C_1-8烷氧基，氨基，C_1-8烷基氨基，卤代C_1-8烷基，卤代C_1-8烷氧基，羟基C_1-8烷基，C_1-8烷氧基C_1-8烷基，氨基C_1-8烷基，C_1-8烷基氨基C_1-8烷基，-SO₂(C_1-8烷基)，CO₂H，CO₂(C_1-8烷基)，C(＝O)H和/或C(＝O)C_1-8烷基；术语“芳基”是指6到10个环原子的一价单环或双环部分，其中至少一个环是芳香族的碳环部分，但是应当理解连接点将在芳香族环上；术语“取代的芳基”是含有一个或多个取代基的如上定义的芳基，所述取代基独立地选自卤代基，卤代C_1-8烷基，卤代C_1-8烷氧基，氰基，硝基，-Y-R^p，-Y-芳基，-Y-杂芳基，-Y-C_3-7环烷基，-Y-杂烷基，-Y-OR^p，-Y-NR^pR^q，-Y-C(＝O)R^p，-Y-C(O)₂R^p，-Y-C(＝O)NR^pR^q，-Y-C(O)₂NR^pR^q，-Y-S(O)_0-2R^p，-Y-NRS(O)₂R^q，-Y-S(O)₂NR^pR^q，和/或-Y-NRC(＝O)NR^pR^q，其中Y不存在或者是C_1-4亚烷基，R是氢，C_1-4烷基或羟基C_1-4烷基，并且R^p和R^q独立地选自氢，C_1-8烷基，芳基，杂芳基，C_3-7环烷基和杂环基，只是当所述取代基是-YS(O)_1-2R^p或-Y-NRS(O)₂R^p时，这些情况下的R^p不是氢，并且在每种情况下，每个R^p和/或R^q依次被如下基团中的1到2个任选取代：C_1-8烷基，卤代基，氰基，羟基，C_1-8烷氧基，氨基，C_1-8烷基氨基，卤代C_1-8烷基，卤代C_1-8烷氧基，羟基C_1-8烷基，C_1-8烷氧基C_1-8烷基，氨基C_1-8烷基，C_1-8烷基氨基C_1-8烷基，-SO₂(C_1-8烷基)，CO₂H，CO₂(C_1-8烷基)，C(＝O)H和/或C(＝O)C_1-8烷基；术语“杂环”，“杂环基”或“杂环的”是指3到10个环原子的饱和或部分不饱和的非芳香族的单环或双环部分，其中1或2个环原子是选自N，O或S(O)_n(其中n是0到2的整数)的杂原子，其余环原子是碳原子，另外，1或2个碳原子可以被羰基取代，并且在双环杂环情况下，两环之一可以是非芳香族碳环，但是连接点在杂环上；术语“取代的杂环基”或“取代的杂环”是指含有1、2、或3个取代基的杂环基，所述取代基选自卤代基，卤代C_1-8烷基，卤代C_1-8烷氧基，氰基，硝基，-Y-R^s，-Y-C_3-7环烷基，-Y-杂环基，-Y-OR^s，-Y-NR^sR^t，-Y-C(＝O)R^s，-Y-C(O)₂R^s，-Y-C(＝O)NR^sR^t，-Y-C(O)₂NR^sR^t，-Y-S(O)_0-2R^s，-Y-NRS(O)₂R^s，-Y-S(O)₂NR^sR^t和/或-Y-NRC(＝O)NR^sR^t，其中Y，R，R^s和R^t如上述取代的环烷基中所定义，因而R^s和R^t在每种情况下依次独立地被1到2个在上述取代的环烷基定义中所述的另外的基团任选取代；术语“杂芳基”是指5到10个环原子的一价单环芳香族部分，该部分含有1、2、3、或4个环杂原子，杂原子各自独立地选自N，O或S，其余环原子是碳，并且还包括含有5到6个环原子的与其稠合的第二个环的环，其中第二个稠合的环可以是芳香族的或非芳香族的，并且可以是碳环，杂环或杂芳环，但是应理解在这种情况下连接点将在至少含有一个杂原子的芳香族环上；术语“取代的杂芳基”是含有1、2或3个取代基的如上定义的杂芳环，所述取代基选自卤代基，卤代C_1-8烷基，卤代C_1-8烷氧基，氰基，硝基，-Y-R^p，-Y-芳基，-Y-杂芳基，-Y-C_3-7环烷基，-Y-杂环基，-Y-OR^p，-Y-NR^pR^q，-Y-C(＝O)R^p，-Y-C(O)₂R^p，-Y-C(＝O)NR^pR^q，-Y-C(O)₂NR^pR^q，-Y-S(O)_0-2R^p，-Y-NRS(O)₂R^q，-Y-S(O)₂NR^pR^q和/或-Y-NRC(＝O)NR^pR^q，其中Y，R，R^p和R^q如上述取代的芳基中所定义，因此在每种情况下，R^p和R^q依次独立地被1到2个在取代的芳基定义中所述的另外的取代基任选取代；术语“取代的烷基”指的是含有1、2、3或4个取代基的C_1-8烷基，所述取代基独立地选自卤代基，卤代C_1-8烷氧基，三氟甲基，氰基，硝基，-OR^a，-SR^a，-S(O)R^c，-S(O)₂R^c，-C(＝O)R^a，-C(＝O)NR^aR^b，-C(O)₂R^a，-C(O)₂NR^aR^b，-S(O)₂NR^aR^b，-NR^aR^b，芳基，取代芳基，杂芳基，取代的杂芳基，C_3-7环烷基，取代的C_3-7环烷基，杂环基和/或取代的杂环基，其中R^a和R^b独立地选自氢，C_1-6烷基，芳基，杂芳基，C_3-7环烷基和杂环基，R^c选自C_1-6烷基，芳基，杂芳基，C_3-7环烷基和杂环基，并且R^a、R^b和R^c中的每一个依次被1、2或3个如下基团任选取代：C_1-8烷基，卤代基，卤代C_1-8烷基，羟基，C_1-8烷氧基，卤代C_1-8烷氧基，氰基，氨基，C_1-8烷基氨基，SO₂(C_1-8烷基)，CO₂H，CO₂(C_1-8烷基)，C(＝O)H，和/或C(＝O)C_1-8烷基，和/或被卤代基，羟基，C_1-8烷氧基，卤代C_1-8烷氧基，氰基，氨基，C_1-8烷基氨基，-SO₂(C_1-8烷基)，CO₂H，CO₂(C_1-8烷基)，C(＝O)H和/或C(＝O)C_1-8烷基中的1到2个取代的C_1-4烷基；术语“杂烷基”是指C_1-8烷基部分，其中1、2或3个氢原子已经被独立地选自-OR^d，-NR^dR^e和S(O)_nR^d(其中n是0到2的整数)的取代基取代，应理解杂烷基部分的连接点在碳原子上，其中R^d和R^e选自氢，C_1-8烷基，取代的C_1-8烷基(但不包括芳烷基或杂芳烷基)，C_3-7环烷基，取代的C_3-7环烷基，杂环基和取代的杂环基，只是当R^d连接在S(O)_nR^d上且n是1或2时，R^d不是氢，并且当R^d和R^e连接在同一氮原子上时，它们可以一起形成任选取代的杂环基或杂芳环。