[发明专利]可用作离子通道调控剂的喹唑啉

摘要

本发明涉及式(I)的喹唑啉化合物或其药学上可接受的衍生物，其中R¹、X、R³、x和环A是如本申请所定义的，它们可用作电压－门控的钠通道和钙通道的抑制剂。本发明还提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和使用这些组合物治疗各种障碍的方法。

主权项

1、式IA化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R¹和R²与它们所结合的氮原子一起构成任选被取代的3-12元单环或二环饱和、部分不饱和或完全不饱和的环，所述环具有0-3个另外独立选自氮、硫或氧的杂原子；其中由R¹和R²一起构成的环任选地在一个或多个可取代的碳、氮或硫原子上被z个独立出现的-R⁴取代，其中z是0-5；环A是5-7元单环芳基或8-10元二环芳基，所述芳基具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，或者是3-12元饱和或部分不饱和的单环，所述环具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中环A任选地被y个独立出现的-R⁵取代，其中y是0-5，并且另外任选地被q个独立出现的R^5a取代，其中q是0-2；x是0-4；每次出现的R³、R⁴和R⁵独立地是Q-R^x；其中Q是一条键或者是C_1-6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻的亚甲基单元任选地和独立地被-NR-、-S-、-O-、-CS-、-CO₂-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、-NRCO₂-、-SO₂NR-、-NRSO₂-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO₂NR-、-SO-、-SO₂-、-PO-、-PO₂-、-OP(O)(OR)-或-POR-代替；每次出现的R^x独立地选自-R′、卤素、＝O、＝NR′、-NO₂、-CN、-OR′、-SR′、-N(R′)₂、-NR′COR′、-NR′CON(R′)₂、-NR′CO₂R′、-COR′、-CO₂R′、-OCOR′、-CON(R′)₂、-OCON(R′)₂、-SOR′、-SO₂R′、-SO₂N(R′)₂、-NR′SO₂R′、-NR′SO₂N(R′)₂、-COCOR′、-COCH₂COR′、-OP(O)(OR′)₂、-P(O)(OR′)₂、-OP(O)₂OR′、-P(O)₂OR′、-PO(R′)₂或-OPO(R′)₂；每次出现的R^5a独立地是任选被取代的C_1-6脂族基团、卤素、-OR′、-SR′、-N(R′)₂、-NR′COR′、-NR′CON(R′)₂、-NR′CO₂R′、-COR′、-CO₂R′、-OCOR′、-CON(R′)₂、-OCON(R′)₂、-SOR′、-SO₂R′、-SO₂N(R′)₂、-NR′SO₂R′、-NR′SO₂N(R′)₂、-COCOR′、-COCH₂COR′、-OP(O)(OR′)₂、-P(O)(OR′)₂、-OP(O)₂OR′、-P(O)₂OR′、-PO(R′)₂或-OPO(R′)₂；并且每次出现的R独立地是氢或任选被取代的C_1-6脂族基团；每次出现的R′独立地是氢或者任选被取代的C_1-6脂族基团、3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环，所述环具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环系统，所述二环系统具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者R和R′、两次出现的R或两次出现的R′与它们所结合的原子一起构成任选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或二环，所述环具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其条件是：a)若R¹和R²与它们所结合的氮原子一起构成任选被取代的4-元单环饱和或部分不饱和的环，所述环具有0-3个另外独立选自氮、硫或氧的杂原子，则2-噁唑烷酮，3-[(3R，4R)-2-氧代-1-(2-苯基-4-喹唑啉基)-4-[2-(3-吡啶基)乙烯基]-3-氮杂环丁烷基]-4-苯基-，(4S)-被排除在外；b)若R¹和R²与它们所结合的氮原子一起构成任选被取代的5-元单环饱和或部分不饱和的环，所述环具有0-3个另外独立选自氮、硫或氧的杂原子，则：i.环A不是任选被取代的六氢-1H-1，4-二氮杂_-1-基；并且ii.苯磺酰胺，2-甲氧基-5-[2-[[1-(2-苯基-4-喹唑啉基)-3-吡咯烷基]氨基]乙基]-，(R)-，双(三氟乙酸盐)和苯磺酰胺，2-甲氧基-5-[2-[[1-(2-苯基-4-喹唑啉基)-3-吡咯烷基]氨基]乙基]-，(S)-，双(三氟乙酸盐)被排除在外；iii.3-吡咯烷胺，1-(2-苯基-4-喹唑啉基)-，和(R)-3-吡咯烷胺，1-(2-苯基-4-喹唑啉基)-，(S)-被排除在外；iv.若R¹和R²一起是未取代的吡咯烷-1-基，环A是未取代的苯基，x是1，则R³不是6-OMe或6-OH；v.若R¹和R²-起是未取代的吡咯烷-1-基，环A是未取代的苯基，x是2，则两个R³基团不是6-OMe和7-OMe；vi.若R¹和R²一起是未取代的吡咯烷-1-基，则环A不是未取代的吡咯烷-1-基、任选被取代的哌嗪-1-基、未取代的吗啉-1-基或未取代的哌啶-1-基；vii.若R¹和R²一起是吡咯烷-1-基，x是0，环A是未取代的苯基，则该吡咯烷-1-基不在3-位被-OH或2-甲氧基苯氧基取代；viii.若R¹和R²一起是未取代的吡咯烷-1-基，x是0，则环A不是2，3-二甲苯基、3-甲基苯基、未取代的苯基、4-溴苯基、4-氯苯基、3-硝基苯基、未取代的吡啶-3-基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、4-丙氧基苯基、3-甲基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、2-氯苯基、未取代的吡啶-4-基、2-羟基苯基或4-(1，1-二甲基乙基)苯基；c)若R¹和R²与它们所结合的氮原子一起构成任选被取代的6-元单环或二环饱和或部分不饱和的环，所述环具有0-3个另外独立选自氮、硫或氧的杂原子，则：i.若R¹和R²一起构成未取代的吗啉代基环，环A是未取代的苯基，则x不是0，或者如果x是1或2，那么R³不是6-氟、6，7-二甲氧基、6-硝基、6-AcHN-、6-甲氧基、6-NH₂、6-OCHN-、6-OH、6-AcMeN-、6-TsHN-、6-Me₂N-、7-OH、6-氨基噻唑-2-基、6-NHCOCOOEt或6-(4-苯基氨基噻唑-2-基)；ii.若R¹和R²一起构成未取代的吗啉代基环，环A是未取代的环己基、未取代的吡啶-3-基、未取代的2-呋喃基、2-氟苯基、3-噻吩基、苯并呋喃、哒嗪、苯基，在该苯基环的一个或多个3-、4-或5-位被取代，x是1或2，则R³不是6-NH₂、6-OHCHN-、6-OH、7-OH、6-MsHN-、6-AcHN-、6-氟或6-OMe；iii.若R¹和R²一起构成哌啶-4-酮、哌啶-4-醇、硫吗啉代基或二甲基取代的吗啉代基环，环A是未取代的苯基，x是1，则R³不是6-OH；iv.若x是0，A是未取代的苯基、3，4，5-三甲氧基苯基或3，4-二甲氧基苯基，则R¹和R²一起不是任选被取代的哌啶基或任选被取代的哌嗪基；v.若x是2或3，R³是6，7-二OMe或6，7，8-三OMe，则R¹和R²一起不是任选被取代的哌啶-1-基、哌嗪-1-基或吗啉-1-基；vi.若x是0，环A是未取代的苯基，则R¹和R²一起不是任选被取代的或稠合的哌嗪基；vii.若x是0，环A是苯基，任选地在该苯基环的一个或多个3-、4-或5-位被取代，则R¹和R²一起不是任选被取代的哌嗪-1-基或吗啉-1-基；viii.若x是0，环A是2-F-苯基，则R¹和R²一起不是4-(2-Cl-苯基)-哌嗪-1-基、4-(3-Cl-苯基)-哌嗪-1-基或未取代的吗啉-1-基；ix.若x是0，环A是2-Cl-苯基，则R¹和R²一起不是未取代的吗啉-1-基、4-Me-哌嗪-1-基、4-Et-哌嗪-1-基、4-苯基-哌嗪-1-基或4-CH₂Ph₂-哌嗪-1-基；x.若x是0，环A是2-OH-苯基，则R¹和R²一起不是未取代的吗啉-1-基、4-(2-OMe-苯基)-哌嗪-1-基、4-CH₂Ph-哌嗪-1-基、4-Et-哌嗪-1-基或4-Me-哌嗪-1-基；xi.若x是0，x是1，R³是6-Br，或者x是2，R³是6，7-二OMe，环A是任选被取代的2-或3-噻吩基，则R¹和R²一起不是4-Ph-哌嗪-1-基、4-(3-CF₃-苯基)-哌嗪-1-基、4-(2-OEt-苯基)-哌嗪-1-基、4-Me-哌嗪基或未取代的吗啉-1-基；xii.若x是0，环A是未取代的吡啶-3-基或吡啶-4-基，则R¹和R²一起不是任选被取代的吗啉-1-基或任选被取代的哌嗪-1-基；xiii.若x是O，环A是任选被取代的1H-咪唑-2-基或1H-咪唑-1-基，则R¹和R²一起不是未取代的吗啉-1-基、4-Me-哌嗪-1-基或4-CH₂CH₂OH-哌嗪-1-基；xiv.若x是0，环A是5-NO₂-噻唑-2-基，则R¹和R²一起不是4-Me-哌嗪-1-基；xv.若x是0，环A是5-NO₂-2-呋喃基，则R¹和R²一起不是4-CH₂CH₂OH-哌嗪-1-基、4-Me-哌嗪-1-基或未取代的吗啉-1-基；xvi.若x是1，R³是6-OH，环A是未取代的苯基，则R¹和R²一起不是未取代的吗啉-1-基或4-Me-哌嗪-1-基；xvii.若x是0，R¹和R²一起是未取代的哌啶基，则环A不是2-OH-苯基、4-OMe-苯基、4-F-苯基、4-NO₂-苯基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-Cl-苯基、4-O_nPr-苯基、3，4-二氯苯基、2-F-苯基、4-Br-苯基、4-Cl-苯基、3-NO₂-苯基或2，4-二氯苯基；xviii.若x是0，环A是4-Br-苯基、2-F-苯基、2-Cl-苯基、4-Cl-苯基、4-O_nPr-苯基、2，4-二氯苯基，3，4-二氯苯基、4-Me-苯基、3-Me-苯基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-OH-苯基、4-NO₂-苯基、4-tBu-苯基，则R¹和R²一起不是2-Me-哌啶-1-基、4-CH₂-Ph-哌啶-1-基、4-Me-哌啶-1-基、3-COOEt-哌啶-1-基、4-COOEt-哌啶-1-基、2-Et-哌啶-1-基、3-Me-哌啶-1-基、3，5-二Me-哌啶-1-基、4-CONH₂-哌啶-1-基、(4-哌啶基，4-酰胺)-哌啶-1-基、1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷、3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基或哌啶-4-酮；xix.若x是1，R³是6-Br、6-Cl、6-OH、6-OMe或6-Me，环A是4-溴苯基、4-CH₂P(O)(OH)(OEt)苯基或未取代的苯基，则R¹和R²一起不是任选被取代的哌啶基；xx.若x是2，R³是6，7-二甲氧基，A是未取代的苯基，则R¹和R²一起不是1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷或3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基；xxi.若x是3，三次出现的R³是5-OAc、6-OAc和8-哌啶基，环A是未取代的苯基，则R¹和R²一起不是未取代的哌啶基环；xxii.若x是3，三次出现的R³是6-Me、7-COOEt和8-Me，环A是2-Cl-苯基，则R¹和R²一起不是4-苯基-哌啶-1-基、4-(4-Cl-苯基)-哌嗪-1-基、未取代的哌嗪-1-基、4-CH₂Ph-哌嗪-1-基、4-(2-Cl-苯基)哌嗪-1-基或4-COOEt-哌嗪-1-基；c)若R¹和R²与它们所结合的氮原子一起构成任选被取代的7-元单环或二环饱和或部分不饱和的环，所述环具有0-3个另外独立选自氮、硫或氧的杂原子，则：i.苯磺酰胺，2-甲氧基-5-[2-[5-(2-苯基-4-喹唑啉基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]乙基]-和双(三氟乙酸盐)2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷，2-(2-苯基-4-喹唑啉基)-被排除在外；ii.若x是2，两次出现的R³都是OMe，环A是4-Cl-苯基，则R¹和R²一起不是未取代的六氢-1H-氮杂_-1-基；iii.若x是0，R¹和R²一起是未取代的六氢-1H-氮杂_-1-基，则环A不是未取代的苯基、4-F-苯基、4-NO₂-苯基、吡啶-4-基、3，4-二Cl-苯基、2-Cl-苯基、2，4-二Cl-苯基、2，4-二Cl-苯基、3-NO₂-苯基、4-Cl-苯基、4-O_nPr-苯基、3-Me-苯基、3，4-OMe-苯基、3，4，5-OMe-苯基、吡啶-3-基或2-OH-苯基；d)若R¹和R²与它们所结合的氮原子一起构成任选被取代的8-元单环或二环饱和或部分不饱和的环，所述环具有0-3个另外独立选自氮、硫或氧的杂原子，则：苯磺酰胺，2-甲氧基-5-[2-[8-(2-苯基-4-喹唑啉基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]乙基]-，双(三氟乙酸盐)3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷，3-(苯基甲基)-8-(2-苯基-4-喹唑啉基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷，8-(2-苯基-4-喹唑啉基)-；喹唑啉，2-(3-甲基苯基)-4-(1，3，3-三甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛-6-基)-，一盐酸盐；喹唑啉，2-(4-硝基苯基)-4-(1，3，3-三甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛-6-基)-，一盐酸盐；喹唑啉，2-(3-甲基苯基)-4-(1，3，3-三甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛-6-基)-；喹唑啉，2-(4-甲基苯基)-4-(1，3，3-三甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛-6-基)-；和喹唑啉，2-(4-硝基苯基)-4-(1，3，3-三甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛-6-基)-被排除在外；而e)若R¹和R²与它们所结合的氮原子一起构成任选被取代的9-元单环或二环饱和或部分不饱和的环，所述环具有0-3个另外独立选自氮、硫或氧的杂原子，则哌嗪，1-[4-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基]-4-(2-呋喃基羰基)-被排除在外。