[发明专利]联芳基取代的6元杂环钠通道阻滞剂

摘要

联芳基取代的吡啶、嘧啶和吡嗪化合物为用于治疗疼痛的钠通道阻滞剂。药用组合物包含单独或与一种或多种治疗活性化合物组合的有效量的本发明化合物，以及药学上可接受的载体。治疗与钠通道活性有关或由其引起的病症的方法，包括例如急性痛、慢性痛、内脏痛、炎性痛、神经病性痛、癫痫、过敏性肠综合征、抑郁症、焦虑症、多发性硬化以及双相性精神障碍，这些方法包括单独或与一种或多种其它治疗活性化合物联合给予有效量的本发明化合物。

主权项

1.一种式(I)或(II)代表的化合物或其药学上可接受的盐：或其中HET-1为以下杂环之一：HET-2为以下杂环之一：R1为(a)H；(b)C1-C6-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C6-环烷基或C1-C4-烷基-[C1-C6-环烷基]，其中任一种任选被一个或多个以下取代基取代：F、CF3、OH、O-(C1-C4)烷基、S(O)0-2-(C1-C4)烷基、O-CONRaRb、NRaRb、N(Ra)CONRaRb、COO-(C1-C4)烷基、COOH、CN、CONRaRb、SO2NRaRb、N(Ra)SO2NRaRb、-C(＝NH)NH2、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基或哌嗪基；(c)-O-C1-C6-烷基、-O-C1-C6-环烷基、-S-C1-C6-烷基或-S-C1-C6-环烷基，其中任一种任选被一个或多个以下取代基取代：F、CF3、OH、O-(C1-C4)烷基、S(O)0-2-(C1-C4)烷基、O-CONRaRb、NRaRb、N(Ra)CONRaRb、COO-(C1-C4)烷基、COOH、CN、CONRaRb、SO2NRaRb、N(Ra)SO2NRaRb、-C(＝NH)NH2、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基或哌嗪基；(d)-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基或-O-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基；(e)-OH；(f)O-芳基或-O-C1-C4-烷基-芳基，其中芳基为苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基或噁二唑基，其中任何芳基任选被1-3个选自以下的取代基取代：i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO2，iv)-C(＝O)(Ra)，v)-ORa，vi)-NRaRb，vii)-C0-4烷基-CO-ORa，viii)-(C0-4烷基)-NH-CO-ORa，ix)-(C0-4烷基)-CO-N(Ra)(Rb)，x)-S(O)0-2Ra，xi)-SO2N(Ra)(Rb)，xii)-NRaSO2Ra，xiii)-C1-10烷基以及xiv)-C1-10烷基，其中一个或多个烷基碳可被以下基团替换：-NRa-、-O-、-S(O)1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(O)-、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C-；(g)-OCON(Ra)(Rb)或-OSO2N(Ra)(Rb)；(h)-SH或-SCON(Ra)(Rb)；(i)NO2；(j)NRaRb、-N(CORa)Rb、-N(SO2Ra)Rb、-N(Ra)CON(Ra)2、-N(Ra)CONH2、-N(ORa)CONRaRb、-N(Ra)CON(Ra)2或-N(Ra)SO2N(Ra)2；(k)-CH(ORa)Ra、-C(ORb)CF3、-CH(NHRb)Ra、-C(＝O)Ra、C(＝O)CF3、-SOCH3、-SO2CH3、-N(Ra)SO2Ra、COORa、CN、CONRaRb、-COCONRaRb、-SO2NRaRb、-CH2O-SO2NRaRb、SO2N(Ra)ORa、-C(＝NH)NH2、-CRa＝N-ORa、CH＝CHCONRaRb、CONRa、CONHRa；(l)-CONRa(CH2)0-2C(Ra)(Rb)(CH2)0-2CONRaRb；(m)四唑基、四唑啉酮基、三唑基、三唑啉酮基、咪唑基、咪唑啉酮基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡唑啉酮基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或苯基，其中任一种任选被1-3个选自以下的独立取代基取代：i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO2，iv)-C(＝O)Ra，v)C1-C6-烷基，vi)-O-Ra，vii)-NRaRb，viii)-C0-C4-烷基-CO-ORa，ix-(C0-C4-烷基)-NH-CO-ORa，x)-(C0-C4-烷基)-CO-NRaRb，xi)-S(O)0-2Ra，xii)-SO2NRaRb，xiii)-NHSO2Ra，xiv)-C1-C4-全氟烷基及xv)-O-C1-C4-全氟烷基；(n)-C(Ra)＝C(Rb)-COORa或-C(Ra)＝C(Rb)-CONRaRb；(o)哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基或4-取代的哌嗪-1-基，其中任一种任选被1-3个选自以下的取代基取代：i)-CN，ii)-或C(＝O)(Ra)，iii)C1-C6-烷基，iv)-ORa，v)-NRaRb，vi)-C0-C4-烷基-CO-ORa，vii)-(C0-C4-烷基)-NH-CO-ORa，viii)-(C0-C4-烷基)-CON(Ra)(Rb)，ix)-SRa，x)-S(O)0-2Ra，xi)-SO2N(Ra)(Rb)，xii)-NRaSO2Ra，xiii)-C1-C4-全氟烷基和xiv)-O-C1-C4-全氟烷基；Ra为(a)H；(b)任选被一个或多个以下取代基取代的C1-C4-烷基：F、CF3、OH、O-(C1-C4)烷基、S(O)0-2-(C1-C4)烷基、-OCONH2、-OCONH(C1-C4 烷基)、-OCON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-OCONH(C1-C4烷基-芳基)、-OCON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基-芳基)、NH2、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、NH(C1-C4烷基-芳基)、N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基-芳基)、NHCONH2、NHCONH(C1-C4烷基)、NHCONH(C1-C4烷基-芳基)、-NHCON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、NHCON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基-芳基)、N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基-芳基)、COO-(C1-C4-烷基)、COOH、CN、CONH2、CONH(C1-C4烷基)、CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、SO2NH2、SO2NH(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基-芳基)、SO2N(C1-C4 烷基)(C1-C4烷基)、NHSO2NH2、-C(＝NH)NH2、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基或哌嗪基；(c)C0-C4-烷基-(C1-C4)-全氟烷基；或(d)C1-C4-烷基-芳基，其中芳基为苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基或噁二唑基，其中任何芳基任选被1-3个选自以下的取代基取代：i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO2，iv)-C(＝O)(C1-C4-烷基)，v)-O(C1-C4-烷基)，vi)-N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基)，vii)-C1-10烷基和viii)-C1-10烷基，其中一个或多个烷基碳可被以下基团替换：-O-、-S(O)1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C-；Rb为(a)H；或(b)任选被一个或多个以下取代基取代的C1-C6-烷基：F、CF3、OH、O-(C1-C4)烷基、S(O)0-2-(C1-C4)烷基、-OCONH2、-OCONH(C1-C4 烷基)、NH2、NH、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C4 烷基)、NHCONH2、NHCONH(C1-C4烷基)、-NHCON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、COO-(C1-C4-烷基)、COOH、CN、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、哌嗪基、CONH2或(C1-C4烷基)CONH2；或Ra和Rb与它们连接的N可一起形成5元或6元环，该环任选含选自N、O和S的杂原子，且其中所述环任选被1-3个选自以下的取代基取代：i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO2，iv)-C(＝O)(Ra)，v)-ORa，vi)-NRaRb，vii)-C0-4烷基-CO-ORa，viii)-(C0-4烷基)-NH-CO-ORa，ix)-(C0-4烷基)-CO-N(Ra)(Rb)，x)-S(O)0-2Ra，xi)-SO2N(Ra)(Rb)，xii)-NRaSO2Ra，xiii)-C1-10烷基和xiv)-O-；R2和R3各自独立为：(a)H；(b)-C1-C4-烷基或-O-C1-C4-烷基；(c)-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基或-O-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基；或(d)CN、NRaRb、NO2、F、Cl、Br、I、OH、OCONRaRb、O(C1-C4-烷基)CONRaRb、-OSO2NRaRb、COORa或CONRaRb；R4和R5各自独立为：(a)H；(b)-C1-C6-烷基、-C2-C6-烯基、-C2-C6-炔基或-C1-C6-环烷基，其中任一种任选被一个或多个以下的取代基取代：F、CF3、-O-(C1-C4)烷基、CN、-N(Ra)(Rb)、-N(Ra)CO-(C1-C4)烷基、COORb、CON(Ra)(Rb)和苯基；(c)-O-C0-C6-烷基、-O-芳基或-O-C1-C4-烷基-芳基，其中芳基为苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基或噁二唑基，其中任何芳基任选被1-3个选自以下的取代基取代：i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO2，iv)-C(＝O)(Ra)，v)-ORa，vi)-NRaRb，vii)-C0-4烷基-CO-ORa，viii)-(C0-4烷基)-NH-CO-ORa，ix)-(C0-4烷基)-CO-N(Ra)(Rb)，x)-S(O)0-2Ra，xi)-SO2N(Ra)(Rb)，xii)-NRaSO2Ra，xiii)-C1-10烷基和xiv)-C1-10烷基，其中一个或多个烷基碳可被以下基团替换：-NRa-、-O-、-S(O)1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(O)-、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C-；(d)-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基或-O-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基；或(e)CN、NH2、NO2、F、Cl、Br、I、OH、OCON(Ra)(Rb)O(C1-C4-烷基)CONRaRb、-OSO2N(Ra)(Rb)、COORb、CON(Ra)(Rb)或芳基，其中芳基为苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基或噁二唑基，其中任何芳基任选被1-3个选自以下的取代基取代：i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO2，iv)-C(＝O)(Ra)，v)-ORa，vi)-NRaRb，vii)-C0-4烷基-CO-ORa，viii)-(C0-4 烷基)-NH-CO-ORa，ix)-(C0-4烷基)-CO-N(Ra)(Rb)，x)-S(O)0-2Ra，xi)-SO2N(Ra)(Rb)，xii)-NRaSO2Ra，xiii)-C1-10烷基和xiv)-C1-10烷基，其中一个或多个烷基碳可被以下基团替换：-NRa-、-O-、-S(O)1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(O)-、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C；和R6、R7和R8各自独立为：(a)H；(b)C1-C6-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基或C1-C6-环烷基，其中任一种任选被一个或多个以下的取代基取代：F、CF3、OH、O-(C1-C4)烷基、OCON(Ra)(Rb)、NRaRb、COORa、CN、CONRaRb、N(Ra)CONRaRb、N(Ra)SO2NRaRb、SO2NRaRb、S(O)0-2(C1-C4-烷基)、-C(＝NH)NH2、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基和哌嗪基；(c)-O-C1-C6-烷基、-O-C1-C6-环烷基、-S-C1-C6-烷基或-S-C1-C6-环烷基，其中任一种任选被一个或多个以下的取代基取代：F、CF3、OH、O-(C1-C4)烷基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、COOH、CN、CONH2、CONH(C1-C4-烷基)、CONH(C1-C4-烷基)2、SO2NH2、SO2NH(C1-C4-烷基)、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基或哌嗪基；(d)-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基或-O-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基；(e)-O-芳基或-O-C1-C4-烷基-芳基，其中芳基为苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基或噁二唑基，其中任何芳基任选被1-3个选自以下的取代基取代：i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO2，iv-C(＝O)(Ra)，v)-ORa，vi)-NRaRb，vii)-C0-4烷基-CO-ORa，viii)-(C0-4烷基)-NH-CO-ORa，ix)-(C0-4烷基)-CO-N(Ra)(Rb)，x)-S(O)0-2Ra，xi)-SO2N(Ra)(Rb)，xii)-NRaSO2Ra，xiii)-C1-10烷基和xiv)-C1-10烷基，其中一个或多个烷基碳可被以下基团替换：-NRa-、-O-、-S(O)1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(O)-、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C；或(f)CN、N(Ra)(Rb)、NO2、F、Cl、Br、I、-ORa、-SRa、-OCON(Ra)(Rb)、-OSO2N(Ra)(Rb)、COORb、CON(Ra)(Rb)、-N(Ra)CON(Ra)(Rb)、-N(Ra)SO2N(Ra)(Rb)、-C(ORb)Ra、-C(ORa)CF3、-C(NHRa)CF3、-C(＝O)Ra、C(＝O)CF3、-SOCH3、-SO2CH3、-NHSO2(C1-6-烷基)、-NHSO2-芳基、SO2N(Ra)(Rb)、-CH2OSO2N(Ra)(Rb)、SO2N(Rb)-ORa、-C(＝NH)NH2、-CRa＝N-ORa、CH＝CH或芳基，其中芳基为苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基或噁二唑基，其中任何芳基任选被1-3个选自以下的取代基取代：i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO2，iv)-C(＝O)(Ra)，v)-ORa，vi)-NRaRb，vii)-C0-4烷基-CO-ORa，viii)-(C0-4烷基)-NH-CO-ORa，ix)-(C0-4烷基)-CO-N(Ra)(Rb)，x)-S(O)0-2Ra，xi)-SO2N(Ra)(Rb)，xii)-NRaSO2Ra，xiii)-C1-10烷基和xiv)-C1-10烷基，其中一个或多个烷基碳可被以下基团替换：-NRa-、-O-、-S(O)1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(O)-、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C；或当R6和R7在相邻碳原子上存在时，R6和R7与它们连接的苯环可一起形成选自以下的双环芳环：萘基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基，其中任一种任选被1-4个选自以下的独立取代基取代：i)卤素，ii)-CN，iii)-NO2，iv)-CHO，v)-O-C1-4烷基，vi)-N(C0-4烷基)(C0-4 烷基)，vii)-C0-4烷基-CO-O(C0-4烷基)，viii)-(C0-4烷基)-NH-CO-O(C0-4 烷基)，ix)-(C0-4烷基)-CO-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)，x)-S(C0-4烷基)，xi)-S(O)(C1-4烷基)，xii)-SO2(C0-4烷基)，xiii)-SO2N(C0-4烷基)(C0-4烷基)，xiv)-NHSO2(C0-4烷基)(C0-4烷基)，xv)-C1-10烷基和xvi)-C1-10烷基，其中一个或多个碳可被以下基团替换：-N(C0-6烷基)-、-O-、-S(O)1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(C0-6烷基)-、-N(C0-6烷基)-C(O)-、-N(C0-6 烷基)-C(O)-N(C0-6烷基)-、-C(O)-、-CH(OH)、-C＝C-或-C≡C-。