[发明专利]有丝分裂驱动蛋白抑制剂的前体药物

摘要

本发明涉及二氢吡咯化合物的磷酸酯前体药物，所述化合物可用于治疗细胞增殖疾病，治疗与KSP驱动蛋白活性有关的病症，以及用于抑制KSP驱动蛋白。本发明还涉及包含这些化合物的组合物，以及施用这些化合物治疗哺乳动物中癌症的方法。

主权项

1.式I化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体：其中a是0或1；b是0或1；m是0、1、或2；n是0或1；r是0或1；s是0或1；u是2、3、4或5；虚线表示任选存在的双键，条件是在环中存在一个并且只有一个双键。R¹选自：1)(C₁-C₆-亚烷基)_n(C＝X)C₁-C₁₀烷基，2)(C₁-C₆-亚烷基)_n(C＝X)芳基，3)(C₁-C₆-亚烷基)_n(C＝X)C₂-C₁₀烯基，4)(C₁-C₆-亚烷基)_n(C＝X)C₂-C₁₀炔基，5)(C₁-C₆-亚烷基)_n(C＝X)C₃-C₈环烷基，6)(C₁-C₆-亚烷基)_n(C＝X)杂环基，7)(C₁-C₆-亚烷基)_n(C＝X)NR^cR^c′，8)(C₁-C₆-亚烷基)_nSO₂NR^cR^c′，9)(C₁-C₆-亚烷基)_nSO₂C₁-C₁₀烷基，10)(C₁-C₆-亚烷基)_nSO₂C₂-C₁₀烯基，11)(C₁-C₆-亚烷基)_nSO₂C₂-C₁₀炔基，12)(C₁-C₆-亚烷基)_nSO₂芳基，13)(C₁-C₆-亚烷基)_nSO₂-杂环基，14)(C₁-C₆-亚烷基)_nSO₂C₃-C₈环烷基，15)(C₁-C₆-亚烷基)_nP(＝O)R^dR^d′，16)芳基；17)杂环基；和18)C₁-C₁₀烷基；所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、亚烷基、杂芳基和杂环基可任选被一个或多个选自R¹⁰的取代基取代；R²和R⁶独立地选自：1)芳基，2)C₁-C₆芳烷基，3)C₃-C₈环烷基，和4)杂环基，所述芳基、环烷基、芳烷基和杂环基可任选被一个或多个选自R¹⁰的取代基取代；R³、R⁴、R⁵，、R⁷，、R⁸、和R⁹独立地选自：1)H，2)C₁-C₁₀烷基，3)芳基，4)C₂-C₁₀烯基，5)C₂-C₁₀炔基，6)C₁-C₆全氟烷基，7)C₁-C₆芳烷基，8)C₃-C₈环烷基，和9)杂环基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、芳烷基和杂环基可任选被一个或多个选自R¹⁰的取代基取代；或者连接在同一碳原子上的R⁴和R⁵，或R⁸和R⁹一起形成-(CH₂)_u-，其中一个碳原子可任选被选自O、S(O)_m、-N(R^a)C(O)-、-N(R^b)-和-N(COR^a)-的部分代替；R¹⁰独立地选自：1)(C＝O)_aO_bC₁-C₁₀烷基，2)(C＝O)_aO_b芳基，3)C₂-C₁₀烯基，4)C₂-C₁₀炔基，5)(C＝O)_aO_b杂环基，6)CO₂H，7)卤素，8)CN，9)OH，10)O_bC₁-C₆全氟烷基，11)O_a(C＝O)_bNR¹²R¹³，12)S(O)_mR^a，13)S(O)₂NR¹²R¹³，14)氧代基，15)CHO，16)(N＝O)R¹²R¹³，17)(C＝O)_aO_bC₃-C₈环烷基，和18)-OPO(OH)₂；所述烷基、芳基、烯基、炔基、杂环基和环烷基可任选被一个或多个选自R¹¹的取代基取代；R¹¹选自：1)(C＝O)_rO_s(C₁-C₁₀)烷基，2)O_r(C₁-C₃)全氟烷基，3)(C₀-C₆)亚烷基-S(O)_mR^a，4)氧代基，5)OH，6)卤素，7)CN，8)(C＝O)_rO_s(C₂-C₁₀)烯基，9)(C＝O)_rO_s(C₂-C₁₀)炔基，10)(C＝O)_rO_s(C₃-C₆)环烷基，11)(C＝O)_rO_s(C₀-C₆)亚烷基-芳基，12)(C＝O)_rO_s(C₀-C₆)亚烷基-杂环基，13)(C＝O)_rO_s(C₀-C₆)亚烷基-N(R^b)₂，14)C(O)R^a，15)(C₀-C₆)亚烷基-CO₂R^a，16)C(O)H，17)(C₀-C₆)亚烷基-CO₂H，18)C(O)N(R^b)₂，19)S(O)_mR^a，20)S(O)₂N(R^b)²，和21)-OPO(OH)₂；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、亚烷基和杂环基可任选被最高达3个的选自下列取代基所取代：R^b、OH、(C₁-C₆)烷氧基、卤素、CO₂H、CN、O(C＝O)C₁-C₆烷基、氧代基、和N(R^b)₂；R¹²和R¹³独立地选自：1)H，2)(C＝O)O_bC₁-C₁₀烷基，3)(C＝O)O_bC₃-C₈环烷基，4)(C＝O)O_b芳基，5)(C＝O)O_b杂环基，6)C₁-C₁₀烷基，7)芳基，8)C₂-C₁₀烯基，9)C₂-C₁₀炔基，10)杂环基，11)C₃-C₈环烷基，12)SO₂R^a，和13)(C＝O)NR^b₂，所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、烯基、以及炔基可任选被一个或多个选自R¹¹的取代基取代，或者R¹²和R¹³可以与它们所连接的氮一起形成单环或者二环杂环，所述杂环在每个环中具有3-7个环单元，并且除了所述氮以外，还可以任选含有一个或两个选自N、O和S的另外杂原子，所述单环或二环杂环可任选被一个或多个选自R¹¹的取代基取代；R¹⁴独立地选自：1)(C＝O)_aO_bC₁-C₁₀烷基，2)(C＝O)_aO_b芳基，3)C₂-C₁₀烯基，4)C₂-C₁₀炔基，5)(C＝O)_aO_b杂环基，6)CO₂H，7)卤素，8)CN，9)OH，10)O_bC₁-C₆全氟烷基，11)O_a(C＝O)_bNR¹²R¹³，12)S(O)_mR^a，13)S(O)₂NR¹²R¹³，14)氧代基，15)CHO，16)(N＝O)R¹²R¹³，17)(C＝O)_aO_bC₃-C₈环烷基，和18)-OPO(OH)₂；所述烷基、芳基、烯基、炔基、杂环基、和环烷基可任选被一个或多个选自R¹¹的取代基取代；R^a是(C₁-C₆)烷基、(C₃-C₆)环烷基、芳基、或杂环基，所述基团可任选被1-3个选自R¹⁴的取代基取代；R^b是H，(C₁-C₆)烷基、芳基、杂环基、(C₃-C₆)环烷基、(C＝O)OC₁-C₆烷基、(C＝O)C₁-C₆烷基或者S(O)₂R^a，所述基团可任选被1-3个选自R¹⁴的取代基取代；R^c和R^c’独立地选自：H、(C₁-C₆)烷基、芳基、杂环基和(C₃-C₆)环烷基，所属基团可任选被1，2或3个选自R¹⁰的取代基取代，或者R^c和R^c’可以与它们所连接的氮一起形成单环或二环杂环，所述杂环在每个环中具有3-7个环单元，并且除了所述氮以外，还可以任选含有一个或两个选自N、O、和S的另外的杂原子，所述单环或二环杂环可任选被1、2和3个选自R¹¹的取代基取代；R^d和R^d′独立地选自：(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基和NR^b₂，或者R^d和R^d′可与它们所连接的磷一起形成单环杂环，所述杂环具有5-7个环单元，并且除了所述磷以外，还可以任选含有一个或两个选自NR^e、O和S的另外的杂原子，所属单环杂环可任选被1、2或3个选自R¹¹的取代基取代。R^e选自：H和(C₁-C₆)烷基；并且X选O，NR^e和S；条件是式I化合物中至少存在一个取代基-OPO(OH)₂。