[发明专利]趋化因子受体活性调节剂杂环基环戊基四氢异喹啉和杂环基环戊基四氢吡啶并吡啶

摘要

本发明涉及式(I)化合物，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、X、n和虚线为本文的定义，该化合物可用作趋化因子受体活性调节剂。具体地讲，这些化合物可用作趋化因子受体CCR－2的调节剂。

主权项

1.一种下式I的化合物或者其药学上可接受的盐或单独的非对映异构体：式I其中：X选自C、N、O、S和SO₂；Y为N或C；R¹选自以下基团：氢、-C_1-6烷基、-C_0-6烷基-O-C_1-6烷基、-C_0-6烷基-S-C_1-6烷基、-(C_0-6烷基)-(C_3-7环烷基)-(C_0-6烷基)、羟基、杂环、-CN、-NR¹²R¹²、-NR¹²COR¹³、-NR¹²SO₂R¹⁴、-COR¹¹、-CONR¹²R¹²和苯基，其中R¹¹独立选自以下基团：羟基、氢、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、苄基、苯基和C_3-6环烷基，所述烷基、苯基、苄基和环烷基可以是未被取代的或者被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤基、羟基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、-CO₂H、-CO₂-C_1-6烷基和三氟甲基，其中R¹²选自以下基团：氢、C_1-6烷基、苄基、苯基和C_3-6环烷基，所述烷基、苯基、苄基和环烷基可以是未被取代的或者被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤基、羟基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、-CO₂H、-CO₂-C_1-6烷基和三氟甲基，其中R¹³选自以下基团：氢、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、苄基、苯基和C_3-6环烷基，所述烷基、苯基、苄基和环烷基可以是未被取代的或者被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤基、羟基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、-CO₂H、-CO₂-C_1-6烷基和三氟甲基，其中R¹⁴选自以下基团：羟基、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、苄基、苯基和C_3-6环烷基，所述烷基、苯基、苄基和环烷基可以是未被取代的或者被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤基、羟基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、-CO₂H、-CO₂-C_1-6烷基和三氟甲基，其中所述烷基和环烷基未被取代或者被1-7个独立选自以下的取代基取代：(a)卤基，(b)羟基，(c)-O-C_1-3烷基，(d)三氟甲基，(f)C_1-3烷基，(g)-O-C_1-3烷基，(h)-COR¹¹，(i)-SO₂R¹⁴，(j)-NHCOCH₃，(k)-NHSO₂CH₃，(l)-杂环，(m)＝O，(n)-CN，其中所述苯基和杂环未被取代或者被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤基、羟基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基和三氟甲基；R²选自以下基团：(a)氢，(b)羟基，(c)卤基，(d)C_1-3烷基，其中所述烷基未被取代或者被1-6个独立选自氟和羟基的取代基取代，(e)-NR¹²R¹²(f)-COR¹¹，(g)-CONR¹²R¹²，(h)-NR¹²COR¹³，(i)-OCONR¹²R¹²，(j)-NR¹²CONR¹²R¹²，(k)-杂环，(l)-CN，(m)-NR¹²-SO₂-NR¹²R¹²，(n)-NR¹²-SO₂-R¹⁴，(o)-SO₂-NR¹²R¹²，(p)＝O，其中R²通过双键与环连接；在Y为N时，R³为氧或不存在；在Y为C时，R³选自以下基团：(a)氢，(b)羟基，(c)卤基，(d)C_1-3烷基，其中所述烷基未被取代或者被1-6个独立选自以下的取代基取代：氟、羟基和-COR¹¹，(e)-NR¹²R¹²，(f)-COR¹¹，(g)-CONR¹²R¹²，(h)-NR¹²COR¹³，(i)-OCONR¹²R¹²，(j)-NR¹²CONR¹²R¹²，(k)-杂环，(l)-CN，(m)-NR¹²-SO₂-NR¹²R¹²，(n)-NR¹²-SO₂-R¹⁴，(o)-SO₂-NR¹²R¹²，(p)硝基；R⁴选自以下基团：(a)氢，(b)C_1-6烷基，(c)三氟甲基，(d)三氟甲氧基，(e)氯，(f)氟，(g)溴，(h)苯基；R⁵选自以下基团：(a)C_1-6烷基，其中烷基可以是未被取代的，或者被1-6个氟取代，以及任选被羟基取代，(b)-O-C_1-6烷基，其中烷基可以是未被取代的或者被1-6个氟取代，(c)-CO-C_1-6烷基，其中烷基可以是未被取代的或者被1-6个氟取代，(d)-S-C_1-6烷基，其中烷基可以是未被取代的或者被1-6个氟取代，(e)-吡啶基，它可以是未被取代的或者被一个或多个选自以的取代基取代：卤基、三氟甲基、C_1-4烷基和COR¹¹，(f)氟，(g)氯，(h)溴，(i)-C_4-6环烷基，(j)-O-C_4-6环烷基，(k)苯基，它可以是未被取代的或者被一个或多个选自以下的取代基取代：卤基、三氟甲基、C_1-4烷基和COR¹¹，(l)-O-苯基，它可以是未被取代的或者被一个或多个选自以下的取代基取代：卤基、三氟甲基、C_1-4烷基和COR¹¹，(m)-C_3-6环烷基，其中烷基可以是未被取代的或者被1-6个氟取代，(n)-O-C_3-6环烷基，其中烷基可以是未被取代的或者被1-6个氟取代，(o)-杂环，(p)-CN，(q)-COR¹¹；R⁶选自以下基团：(a)氢，(b)C_1-6烷基，(c)三氟甲基，(d)氟，(e)氯，(f)溴；R⁷选自以下基团：氢、(C_0-6烷基)-苯基、(C_0-6烷基)-杂环、(C_0-6烷基)-C_3-7环烷基、(C_0-6烷基)-COR¹¹、(C_0-6烷基)-(烯基)-COR¹¹、(C_0-6烷基)-SO₃H、(C_0-6烷基)-W-C_0-4烷基、(C_0-6烷基)-CONR¹²-苯基和(C_0-6烷基)-CONR¹⁵-V-COR¹¹，或者在X为O、S或SO₂时，R⁷不存在，其中V为C_1-6烷基或苯基，其中W选自单键、-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、-CO-、-CO₂-、-CONR¹²-和-NR¹²-，其中R¹⁵可以为氢、C_1-4烷基，或者R¹⁵通过1-5个碳的接头连接V的一个碳构成环，其中所述C_0-6烷基未被取代或被1-5个独立选自以下的取代基取代：(a)卤基，(b)羟基，(c)-C_0-6烷基，(d)-O-C_1-3烷基，(e)三氟甲基，(f)-C_0-2烷基-苯基，其中所述苯基、杂环、环烷基和C_0-4烷基未被取代或被1-5个独立选自以下的取代基取代：(a)卤基，(b)三氟甲基，(c)羟基，(d)C_1-3烷基，(e)-O-C_1-3烷基，(f)-C_0-3-COR¹¹，(g)-CN，(h)-NR¹²R¹²，(i)-CONR¹²R¹²，(j)-C_0-3-杂环，或者，所述苯基和杂环可以与另一个杂环稠合，另一个杂环本身可以是未被取代的或者被1-2个独立选自以下的取代基取代：羟基、卤基、-COR¹¹和-C_1-3烷基，其中烯基未被取代或者被1-3个独立选自以下的取代基取代：(a)卤基，(b)三氟甲基，(c)C_1-3烷基，(d)苯基，(e)杂环；R⁸选自以下基团：(a)氢，(b)在X为O、S、SO₂或N时或者分别连接R⁷和R¹⁰的碳之间为双键时，R⁸不存在，(c)羟基，(d)C_1-6烷基，(e)C_1-6烷基-羟基，(f)-O-C_1-3烷基，(g)-COR¹¹，(h)-CONR¹²R¹²，(i)-CN；或者R⁷和R⁸接合在一起构成选自以下的环：(a)1H-茚，(b)2，3-二氢-1H-茚，(c)2，3-二氢-苯并呋喃，(d)1，3-二氢-异苯并呋喃，(e)2，3-二氢-苯并噻吩，(f)1，3-二氢-异苯并噻吩，(g)6H-环戊二烯并[d]异噁唑-3-醇，(h)环戊烷，(i)环己烷，其中所构成的环可以是未被取代的或者被1-5个独立选自以下的取代基取代：(a)卤基，(b)三氟甲基，(c)羟基，(d)C_1-3烷基，(e)-O-C_1-3烷基，(f)-C_0-3-COR¹¹，(g)-CN，(h)-NR¹²R¹²，(i)-CONR¹²R¹²，(j)-C_0-3-杂环，或者，R⁷与R⁹或R⁸与R¹⁰可以结合在一起构成苯环或杂环，其中所述环未被取代或被1-7个独立选自以下的取代基取代：(a)卤基，(b)三氟甲基，(c)羟基，(d)C_1-3烷基，(e)-O-C_1-3烷基，(f)-COR¹¹，(g)-CN，(h)-NR¹²R¹²，(i)-CONR¹²R¹²；R⁹和R¹⁰独立选自以下基团：(a)氢，(b)羟基，(c)C_1-6烷基，(d)C_1-6烷基-COR¹¹，(e)C_1-6烷基-羟基，(f)-O-C_1-3烷基，(g)＝O，这时R⁹或R¹⁰通过双键与环连接，(h)卤基；n选自0、1和2；虚线为单键或双键。