[发明专利]磷酸二酯酶4抑制剂

摘要

式Ⅰ用4－(取代苯基)－2－吡咯烷酮化合物实现选择性PDE4抑制。这些化合物与诸如咯利普兰的化合物相比显示提高的PDE4抑制，并且相对于其它类PDE的抑制而言表现出选择性。本发明的化合物是式(I)的化合物，其中R¹、R²和R³如本文中定义。

主权项

1.式I的化合物及其药学可接受的盐：其中R¹是具有1-8个碳原子的烷基，其中任选一个或多个-CH₂CH₂-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，具有1-8个碳原子的烷基，其被卤素、氧代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH₂CH₂-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、具有1-4个碳原子的烷基或它们的组合取代一次或多次，杂环基，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，该杂环基是未取代的或者被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次，具有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或者被卤素、CF₃、OCF₃、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基和酰氧基或它们的组合取代一次或多次，具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被卤素、CF₃、OCF₃、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基和酰氧基或它们的组合取代一次或多次，具有5-14个碳原子的部分不饱和碳环基，其是未取代的或者被卤素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代或它们的组合取代一次或多次，具有8-16个碳原子的芳基烯基，其中烯基部分具有最多5个碳原子，该芳基烯基是未取代的或者被卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基和酰氧基或它们的组合取代一次或多次，杂环-烷基基团，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，该杂环-烷基基团是未取代的或者在杂环部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、氧代、氰基或它们的组合取代，或者具有4-16个碳原子的环烷基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、烷基或它们的组合取代一次或多次；R²是具有1-4个碳原子的烷基，其是未取代的或者被卤素取代一次或多次；R³是-C(O)R⁴、-(CH₂)_nC(O)R⁴、-(CH₂)_nOR⁵、-(CH₂)_nSR⁵、-(CH₂)_nSO₂R⁴、-(CH₂)_nNR⁵R⁶、-CH₂CO₂R⁵、-CH₂CONR⁶R⁵、-CH₂CONHR⁵、-(CH₂)_nNR⁶SO₂R⁴、-(CH₂)_nNR⁶COR⁴或-CH₂CONHSO₂R⁴；R⁴是具有1-12个碳原子的烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH₂CH₂-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，具有3-8个碳原子的烷氧基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH₂CH₂-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、烷基或它们的组合取代一次或多次，具有4-16个碳原子的环烷基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、烷基或它们的组合取代一次或多次，具有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或者被卤素、CF₃、OCF₃、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、卤代芳基磺酰氨基、苯氧基、酰氨基和酰氧基或它们的组合取代一次或多次，具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被卤素、CF₃、OCF₃、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、苯氧基、酰氨基和酰氧基或它们的组合取代一次或多次，杂环基，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，该杂环基是未取代的或者被卤素、芳基、烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基磺酰基、杂环、杂环-烷基或它们的组合取代一次或多次，或者杂环-烷基基团，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，该杂环-烷基基团是未取代的或者在杂环部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、氧代、氰基或它们的组合取代；且R⁵是H，具有1-12个碳原子的烷基，其中任选一个或多个-CH₂CH₂-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，具有1-12个碳原子的烷基，其被卤素、氧代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH₂CH₂-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，具有3-8个碳原子的烷氧基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH₂CH₂-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、烷基或它们的组合取代一次或多次，具有4-16个碳原子的环烷基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、烷基或它们的组合取代一次或多次，有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或者被卤素、CF₃、OCF₃、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、卤代芳基磺酰氨基、苯氧基、酰氨基和酰氧基或它们的组合取代一次或多次，具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被卤素、CF₃、OCF₃、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、苯氧基、酰氨基和酰氧基或它们的组合取代一次或多次，杂环基，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，该杂环基是未取代的或者被卤素、芳基、烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基磺酰基、杂环、杂环-烷基或它们的组合取代一次或多次，或者杂环-烷基基团，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，该杂环-烷基基团是未取代的或者在杂环部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、氧代、氰基或它们的组合取代；R⁶是H，具有1-12个碳原子的烷基，其中任选一个或多个-CH₂CH₂-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，具有1-12个碳原子的烷基，其被卤素、氧代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH₂CH₂-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，具有3-8个碳原子的烷氧基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH₂CH₂-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、烷基或它们的组合取代一次或多次，具有4-16个碳原子的环烷基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、烷基或它们的组合取代一次或多次，具有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或者被卤素、CF₃、OCF₃、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基和酰氧基或它们的组合取代一次或多次，具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被卤素、CF₃、OCF₃、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基和酰氧基或它们的组合取代一次或多次，杂环基，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，该杂环基是未取代的或者被卤素、芳基、烷基、烷氧基、烷氧羰基、氰基、卤代烷基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次，或者杂环-烷基基团，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，该杂环-烷基基团是未取代的或者在杂环部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、氧代、氰基或它们的组合取代；n是0至4；条件是：至少一个R⁴或R⁵是具有3-8个碳原子的烷氧基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH₂CH₂-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代。