[发明专利]具有天冬氨酸蛋白酶抑制活性的大环化合物和其药学用途

摘要

本发明涉及式(I)的大环化合物：(见图)其中：R₁是(C_1－8)烷基、(C_1－4)烷氧基(C_1－4)烷基、羟基(C_1－6)烷基、(C_1－4)烷硫基(C_1－4)烷基、(C_1－6)链烯基、(C_3－7)环烷基、(C_3－7)环烷基(C_1－4)烷基、哌啶基或吡咯烷基，R₂和R₄独立地是氢或任选地被取代的(C_1－8)烷基、(C_3－7)环烷基、(C_3－7)环烷基(C_1－4)烷基、芳基、芳基(C_1－4)烷基、杂芳基或杂芳基(C_1－4)烷基，或R₂和R₄与它们所连接的氮一起形成任选地被取代的哌啶子基、吡咯烷基、吗啉代或哌嗪基，R₃是氢或(C_1－4)烷基，X₁是CH₂，X₂是CH₂、O、S、CO、COO、OCO、NHCO、CONH或NR，R是氢或(C_1－4)烷基，Y是(C_1－8)亚烷基或(C_1－8)亚烷氧基(C_1－6)亚烷基、(C_1－8)亚链烯基或(C_1－8)亚链烯氧基(C_1－6)亚烷基，Ar是任选地独立地被羟基或卤素单－、二－或三取代的苯环，其使得X₁和X₂位于彼此的间位或对位上，且Z是CO，AA是天然或非天然的α－氨基酸，和n是0或1，或者Z是SO₂，AA是任选地被取代的亚乙基羰基(通过用亚甲基代替氮而由天然或非天然的α－氨基酸衍生得到)，和n是1；制备这些化合物的方法；包含这些化合物的药物组合物和组合；以及它们用于治疗与β－淀粉状蛋白产生和/或聚集有关的神经病学病症和血管病症的用途。

主权项

1.游离碱或酸加成盐形式的式I化合物：其中：R₁是(C_1-8)烷基、(C_1-4)烷氧基(C_1-4)烷基、羟基(C_1-6)烷基、(C_1-4)烷硫基(C_1-4)烷基、(C_1-6)链烯基、(C_3-7)环烷基、(C_3-7)环烷基(C_1-4)烷基、哌啶基或吡咯烷基，R₂和R₄独立地是氢或任选地被取代的(C_1-8)烷基、(C_3-7)环烷基、(C_3-7)环烷基(C_1-4)烷基、芳基、芳基(C_1-4)烷基、杂芳基或杂芳基(C_1-4)烷基，或R₂和R₄与它们所连接的氮一起形成任选地被取代的哌啶子基、吡咯烷基、吗啉代或哌嗪基，R₃是氢或(C_1-4)烷基，X₁是CH₂，X₂是CH₂、O、S、CO、COO、OCO、NHCO、CONH或NR，R是氢或(C_1-4)烷基，Y是(C_1-8)亚烷基或(C_1-8)亚烷氧基(C_1-6)亚烷基、(C_1-8)亚链烯基或(C_1-8)亚链烯氧基(C_1-6)亚烷基，Ar是任选地独立地被羟基或卤素单-、二-或三取代的苯环，其使得X₁和X₂位于彼此的间位或对位上，且Z是CO，AA是天然或非天然的α-氨基酸，和n是0或1，或者Z是SO₂，AA是任选地被取代的亚乙基羰基(通过用亚甲基代替氮而由天然或非天然的α-氨基酸衍生得到)，和n是1。