[发明专利]用作PDE10抑制剂的吡咯并二氢异喹啉

摘要

本发明涉及新型的吡咯并二氢异喹啉衍生物，其是有效的PDE10抑制剂。

主权项

1.式I的化合物：其中：R1是卤素，硝基，氨基，单-或二-1-4C-烷氨基，1-4C-烷基，羟基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，3-7C-环烷氧基，3-7C-环烷基甲氧基，或完全或主要氟取代的1-4C-烷氧基，R2是氢，卤素或1-4C-烷氧基，R3是氢或1-4C-烷氧基，或以彼此邻位结合到苯并环片断上的R2和R3一起形成1-2C-亚烷基二氧桥，或以彼此邻位结合到苯并环片断上的R2和R3一起形成完全或主要氟取代的1-2C-亚烷基二氧桥，或以彼此邻位结合到苯并环片断上的R1和R2一起形成1-2C-亚烷基二氧桥，和R3是氢，或以彼此邻位结合到苯并环片断上的R1和R2一起形成完全或主要氟取代的1-2C-亚烷基二氧桥，和R3是氢，R4是氢，氟，氯，1-4C-烷基，三氟甲基，环丙基，氰基，1-4C-烷氧羰基或-CH₂-O-R411，其中R411是氢，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-2-4-烷基或1-4C-烷基羰基，R41是氢或1-4C-烷基，R5是氢，氟或1-4C-烷基，R51是氢或1-4C-烷基，或R4是氢，氟，氯或1-4C-烷基，R41是氢或1-4C-烷基，R5是氢，氟，1-4C-烷基，三氟甲基，环丙基，氰基，1-4C-烷氧基羰基或-CH₂-O-R511，其中R511是氢，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷基或1-4C-烷基羰基，和R51是氢或1-4C-烷基，或R4和R5一起形成1-4C-亚烷基桥，和R41和R51均为氢，R6是1-6C-烷基，氨基，甲酰基，或被R61取代的1-4C-烷基，其中R61是1-4C-烷氧基羰基，羧基，1-4C-烷氧基，羟基，卤素或-N(R611)R612，其中R611是氢，1-4C-烷基，3-7C-环烷基或3-7C-环烷基-1-4C-烷基，R612是氢或1-4C-烷基，或R611和R612一起并包括它们所连接的氮原子一起形成基团Het1，其中Het1是5-至7-元饱和杂环基团，其包括一个与R611和R612连接的氮原子，和，任选，一个另外的选自氮、氧和硫的杂原子，和在环氮原子上任选被R613取代，其中R613是1-4C-烷基，3-7C-环烷基，3-7C-环烷基-1-4C-烷基，羟基-2-4C-烷基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷基，氨基-2-4C-烷基，单-或二-1-4C-烷基氨基-2-4C-烷基，甲酰基，吡啶基或嘧啶基，R7是苯基，Het2，R71-和/或R72-和/或R73-取代的苯基，R74-和/或R75-取代的Het2，萘基，或R76-和/或R77-取代的萘基，其中Het2或者是单环或稠合双环5到10-元杂芳基基团，其包括一到三个杂原子，每一个杂原子均选自氮、氧和硫，或稠合双环9到10-元部分饱和的杂环基团，其包含苯环并包括一或两个杂原子，每一个杂原子均选自氮、氧和硫，或N-氧-吡啶基，R71是羟基，卤素，硝基，氰基，三氟甲基，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，氨基，单-或二-1-4C-烷基氨基，1-4C-烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，1-4C-烷氧基羰基，羧基，1-4C-烷硫基，芳氧基-2-4C-烷氧基，芳氧基-1-4C-烷基，芳氧基，芳基-1-4C-烷氧基，芳基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，羟基-2-4C-烷氧基，氨基-2-4C-烷氧基，单-或二-1-4C-烷基氨基-2-4C-烷氧基，或完全或主要氟-取代的1-4C-烷氧基，单-或二-1-4C-烷基氨基羰基，氨基甲酰基，四唑基，或-N(H)S(O)₂-N(R712)R713，其中芳基是苯基或R711-取代的苯基，其中R711是卤素，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，硝基或氰基，R712是1-4C-烷基，R713是1-4C-烷基，或R712和R713一起并包括它们所连接的氮原子一起形成基团Het3，其中Het3是吡咯烷-1-基，哌啶-1-基或吗啉-4-基，R72是卤素，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基羰基，R73是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R74是卤素，1-4C-烷基，三氟甲基，1-4C-烷氧基，氰基，氨基，单-或二-1-4C-烷基氨基，1-4C-烷氧基羰基，吗啉代，羧基，硝基，苯基，苯氧基，苯基-1-4C-烷基，芳基磺酰基，1-4C-烷基磺酰基，或-S(O)₂-N(R712)R713，R75是1-4C-烷基或卤素，R76是卤素，羟基，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，羧基或1-4C-烷氧基羰基，R77是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R8是1-4C-烷基，苯基，2-4C-alkinyl，氰基，-CH₂-O-R81，苯基羰基，-C(O)-N(R82)R83或-C(O)-OR9，其中R81是氢，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-2-4C烷基或1-4C烷基羰基，R82是氢，1-4C-烷基，3-7C-环烷基，3-7C-环烷基-1-4C-烷基，苯基或苯基-1-4C-烷基，R83是氢或1-4C-烷基，或R82和R83一起并包括它们所连接的氮原子一起形成杂环基团，其选自吡咯烷基，哌啶基，吗啉基或N-(1-4C-烷基)-哌嗪基，R9是氢或1-4C-烷基；第一个前提是，放弃符合所有以下限定a)到c)的组合的以下亚组的式I化合物：a.)式I中所示吡咯并二氢异喹啉骨架的二氢异喹啉片断中左边的R1-和/或R2-和/或R3-取代的苯并环的取代方式如下：其中R′和R″可以连接在苯并环的任何可能的位置，和R′是羟基，1-4C-烷氧基或三氟甲氧基，R″是氢或1-4C-烷氧基，或以彼此邻位结合到苯并环上的R′和R″一起形成1-2C-亚烷基二氧桥，和b.)R4是氢，和R41是氢，和R5是氢，和R51是氢，和c.)R8是-C(O)-OR9，其中R9是1-4C-烷基；以及第二个前提是，当R5和R51同时为氢时，那么R8不是苯基，苯基羰基，-C(O)-N(R82)R83或-C(O)-OR9，其中R82是氢，1-4C-烷基，3-7C-环烷基，3-7C-环烷基-1-4C-烷基，苯基或苯基-1-4C-烷基，R83是氢或1-4C-烷基，或R82和R83一起并包括它们所连接的氮原子一起形成杂环基团，其选自吡咯烷基，哌啶基，吗啉基或N-(1-4C-烷基)-哌嗪基，R9是1-4C-烷基；和这些化合物的盐、立体异构体、水合物以及其盐的水合物。