[发明专利]治疗炎症、糖尿病以及相关疾病的化合物

摘要

本发明涉及新的酰脲、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯及相关化合物，所述化合物在抑制培养细胞中细胞因子介导的炎症反应中、在改善关节炎动物模型的骨破坏中和在降低II型糖尿病动物模型的血糖含量中是有效的。还公开了所述化合物用于各种治疗，包括治疗糖尿病、胰岛素抗药性、炎症、炎性疾病、免疫疾病和癌症的用途。

主权项

1.一种化合物或其盐、水合物或溶剂化物，所述化合物由以下通式 I-XIII中的至少一种来表示： 其中星号(*)标记的立构中心是R-或S-；由虚线加实线表示的键是 双键或单键；且其中 R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆和R₇每个独立地表示氢原子，或任意取代的 C₁-C₂₀直链或支链烷基、氯烷基或氟烷基；任意取代的C₂-C₂₀直链或支 链烯基；任意取代的C₆-C₂₀芳基、直链或支链烷基芳基、直链或直链 烯基芳基；COOR，其中R独立地表示氢原子，或任意取代的C₁-C₂₀烷基、任意取代的C₂-C₂₀烯基或任意取代的C₆-C₁₀芳基，钠、钾、钙、 镁、铵、氨丁三醇；CONR’R”，其中R’和R”独立地表示氢原子，或 任意取代的C₁-C₂₀烷基、任意取代的C₂-C₂₀烯基或任意取代的C₆-C₁₀芳基，或其中NR’R”表示选自吗啉、哌啶、哌嗪的环状部分；任意取 代的C₁-C₆酰氨基烷基；NH₂；C₁-C₂₀烷基氨基、双(烷基氨基)、环烷 基氨基或环氨基；OH；任意取代的C₁-C₂₀烷氧基，任意取代的C₁-C₂₀烷酰基；任意取代的C1-C20酰氧基；卤素；任意取代的C₁-C₂₀烷基羧 基氨基；氰基；硝基；SO₂NRR””，其中R和R””独立地是H、C₁-C₂₀烷基或芳基；SO₂R，其中R是H、C₁-C₂₀烷基或芳基；SO₃R，其 中R是H、C₁-C₂₀烷基或芳基；和选自四唑基、咪唑基、吡咯基、吡 啶基、吲哚基的C₄-C₈杂环； R₈和R₉每个独立地表示氢原子，或任意取代的C₁-C₂₀直链或支链 烷基；任意取代的C₂-C₂₀直链或支链烯基；任意取代的C₆-C₁₀芳基或 杂芳基；COOR，其中R是H、任意取代的C₁-C₂₀烷基、任意取代的 C₂-C₂₀烯基或任意取代的C₆-C₁₀芳基、钠、钾、钙、镁、铵、氨丁三醇； CONR’R”，其中R’和R”独立地是H、烷氧基、任意取代的C₁-C₂₀烷 基、任意取代的C₂-C₂₀烯基、任意取代的C₃-C₁₀环烷基或环烯基或任 意取代的C₆-C₁₀芳基或杂芳基，或其中NR’R”表示选自吗啉、哌啶、 羟基哌啶、咪唑、哌嗪或甲基哌嗪的环状部分；NH₂；C₁-C₂₀烷基氨基、 双(烷基氨基)、环烷基氨基或环氨基；OH；C₁-C₂₀烷氧基、C₁-C₂₀烷 酰基；C₁-C₂₀酰氧基；卤素；C₁-C₂₀烷基羧基氨基；氰基；硝基； SO₂NRR””，其中R和R””独立地是H、C₁-C₂₀烷基或芳基；SO₂R， 其中R是H、C₁-C₂₀烷基或芳基；SO₃R，其中R是H、C₁-C₂₀烷 基或芳基；或四唑基； R₁₀和R₁₁每个独立地表示氢原子或任意取代的C₁-C₂₀直链或支链 烷基；任意取代的C₂-C₂₀直链或支链烯基；任意取代的C₆-C₁₀芳基或 杂芳基；COOR，其中R表示氢原子或任意取代的C₁-C₂₀烷基、任意 取代的C₂-C₂₀烯基或任意取代的C₆-C₁₀芳基、钠、钾、钙、镁、铵或 氨丁三醇；CONR’R”，其中R’和R”独立地表示氢原子、任意取代的 C₁-C₂₀烷基、任意取代的C₂-C₂₀烯基或任意取代的C₆-C₁₀芳基，或其 中NR’R”表示选自吗啉、哌啶、哌嗪的环状部分；NH₂；C₁-C₂₀烷基氨 基、双(烷基氨基)、环烷基氨基或环氨基；OH；C₁-C₂₀烷氧基；C₁-C₂₀烷酰基；C₁-C₂₀酰氧基；卤素；C₁-C₂₀烷基羧基氨基；氰基；硝基； SO₂NRR””，其中R和R””独立地表示氢原子、C₁-C₂₀烷基或芳基； SO₂R，其中R表示氢原子、C₁-C₂₀烷基或芳基；SO₃R，其中R 表示氢原子、C₁-C₂₀烷基或芳基；或四唑基； R₁₂、R₁₃、R₁₈、R₁₉和R₂₀独立地表示氢原子；或任意取代的C₁-C₂₀直链或支链烷基；任意取代的C₂-C₂₀直链或支链烯基；任意取代的 C₆-C₁₀芳基或杂芳基；COOR，其中R表示任意取代的C₁-C₂₀烷基、任 意取代的C₂-C₂₀烯基或任意取代的C₆-C₁₀芳基、钠、钾、钙、镁、铵 或氨丁三醇；CONR’R”，其中R’和R”独立地表示氢原子、任意取代 的C₁-C₂₀烷基、任意取代的C₂-C₂₀烯基或任意取代的C₆-C₁₀芳基，或 其中NR’R”表示选自吗啉、哌啶、哌嗪的环状部分；C₁-C₂₀烷酰基； C₁-C₂₀烷基氨基；C₆-C₂₀芳酰基或杂芳酰基；SO₂R，其中R表示氢 原子、C₁-C₂₀烷基或芳基；吗啉羰甲基；哌嗪羰甲基；或哌啶羰甲基； R₁₂和R₁₃可以不存在，或R₁₂和R₁₃一起可以是任意取代的杂环， 选自吗啉、哌啶、哌嗪，和N-甲基哌啶； R₁₄表示氢原子，或任意取代的C₁-C₂₀直链或支链烷基，包括氯烷 基和氟烷基；任意取代的C₂-C₂₀直链或支链烯基；任意取代的C₆-C₁₀芳基或杂芳基；COOR，其中R表示氢原子、任意取代的C₁-C₂₀烷基、 任意取代的C₂-C₂₀烯基或任意取代的C₆-C₁₀芳基、钠、钾、钙、镁、 铵或氨丁三醇；CONR’R”，其中R’和R”独立地表示氢原子，或任意 取代的C₁-C₂₀烷基、任意取代的C₂-C₂₀烯基或任意取代的C₆-C₁₀芳基， 或其中NR’R”表示选自吗啉、哌啶、哌嗪的环状部分；氰基；和四唑 基； R₁₅、R₁₆和R₁₇独立地表示氢原子，或任意取代的C₁-C₂₀直链或支 链烷基，包括氯烷基和氟烷基；任意取代的C₂-C₂₀直链或支链烯基； 任意取代的C₆-C₁₀芳基或杂芳基；COOR，其中R表示氢原子，或任 意取代的C₁-C₂₀烷基；任意取代的C₂-C₂₀烯基或任意取代的C₆-C₁₀芳 基、钠、钾、钙、镁、铵或氨丁三醇；CONR’R”，其中R’和R”独立 地表示氢原子、任意取代的C₁-C₂₀烷基、任意取代的C₂-C₂₀烯基或任 意取代的C₆-C₁₀芳基，或其中NR’R”表示选自吗啉、哌啶、哌嗪的环 状部分；NH₂；C₁-C₂₀烷基氨基、双(烷基氨基)、环烷基氨基或环氨 基；OH；C₁-C₂₀烷氧基；C₁-C₂₀烷酰基；C₁-C₂₀酰氧基；卤素；C₁-C₂₀烷基羧基氨基；氰基；硝基；SO₂NRR””，其中R、R””独立地表 示氢原子、C₁-C₂₀烷基或芳基；SO₂R，其中R表示氢原子、C₁-C₂₀烷基或芳基；SO₃R，其中R独立地表示氢原子、C₁-C₂₀烷基或芳基； 和四唑基； X独立地表示O；N；S；S＝O；SO₂；或NR”，其中R”独立 地表示氢原子或任意取代的C₁-C₂₀烷基、任意取代的C₂-C₂₀烯基、任 意取代的C₁-C₂₀酰基、任意取代的C₁-C₂₀酰氧基和任意取代的C₁-C₂₀烷氧基羰基； Y独立表示氧原子、硫原子或NH基团； Z独立地表示OR_a，其中R_a表示氢原子，或任意取代的C₁-C₂₀直 链或支链烷基、氯烷基或氟烷基，任意取代的C₂-C₂₀直链或支链烯基； 任意取代的C₆-C₁₀芳基或杂芳基；任意取代的C₆-C₂₀芳酰基或杂芳酰 基；任意取代的C₁-C₂₀烷酰基；和SO₂R，其中R表示氢原子、C₁-C₂₀烷基或芳基；NR_bR_c，其中R_b和R_c独立地表示氢原子，或任意取代的 C₁-C₂₀直链或支链烷基、氯烷基或氟烷基；任意取代的C₂-C₂₀直链或支 链烯基；任意取代的C₆-C₁₀芳基或杂芳基；任意取代的C₃-C₁₀环烷基 或环烯基；COOZ₁，其中Z₁表示任意取代的C₁-C₂₀烷基、任意取代的 C₂-C₂₀烯基或任意取代的C₆-C₁₀芳基；任意取代的C₆-C₂₀芳酰基或杂 芳酰基；任意取代的C₁-C₂₀烷酰基；和SO₂R，其中R表示氢原子， 或C₁-C₂₀烷基或芳基；且其中R_b和R_c可以一起结合成3-6元环，选自 氮丙啶、吗啉、哌啶或哌嗪；和CR_dR_eR_f，其中R_d、R_e和R_f独立地表 示氢原子，或任意取代的C₁-C₂₀直链或支链烷基、氯烷基或氟烷基， 任意取代的C₂-C₂₀直链或支链烯基；任意取代的C₆-C₁₀芳基或杂芳基； 任意取代的C₃-C₁₀环烷基或环烯基；COOR，其中R表示氢原子，或 任意取代的C₁-C₂₀烷基、任意取代的C₂-C₂₀烯基或任意取代的C₆-C₁₀芳基、钠、钾、钙、镁、铵或氨丁三醇；NH₂；C₁-C₂₀烷基氨基、双(烷 基氨基)；环烷基氨基或环氨基；OH；任意取代的C₁-C₂₀烷氧基，三 氟甲氧基；任意取代的C₁-C₂₀烷酰基；任意取代的C₁-C₂₀酰氧基；任 意取代的C₆-C₂₀芳酰基或杂芳酰基；卤素；氰基；硝基；任意取代的 C₁-C₂₀烷基羧基氨基；SO₂NRR””，其中R、R””独立地表示氢原 子，C₁-C₂₀烷基或芳基；SO₂R，其中R独立地表示氢原子，C₁-C₂₀烷基或芳基；或SO₃R，其中R独立地表示氢原子，C₁-C₂₀烷基或 芳基；或 组合C(＝Y)Z可以表示H或R₁₂或可以不存在； Q选自： OR_a，其中R_a独立地表示氢原子，或任意取代的C₁-C₂₀直链或支链烷 基、氯烷基或氟烷基；任意取代的C₂-C₂₀直链或支链烯基；任意取代 的C₆-C₁₀芳基或杂芳基；任意取代的C₆-C₂₀芳酰基或杂芳酰基；任意 取代的C₁-C₂₀烷酰基；或SO₂R，其中R独立地表示氢原子，C₁-C₂₀烷基或芳基；或 NR_bR_c，其中R_b和R_c独立地表示氢原子，或任意取代的C₁-C₂₀直 链或支链烷基、氯烷基或氟烷基；任意取代的C₂-C₂₀直链或支链烯基； 任意取代的C₆-C₁₀芳基或杂芳基；任意取代的C₃-C₁₀环烷基或环烯基； COOZ₁，其中Z₁表示任意取代的C₁-C₂₀烷基；任意取代的C₂-C₂₀烯基 或任意取代的C₆-C₁₀芳基；任意取代的C₆-C₂₀芳酰基或杂芳酰基；任 意取代的C₁-C₂₀烷酰基；或SO₂R，其中R独立地表示氢原子，或 C₁-C₂₀烷基或芳基；且其中R_b和R_c一起表示3-6元环，如氮丙啶、吗 啉、哌啶和哌嗪等等；和SR_g、SOR_g或SO₂R_g，其中R_g表示氢原子或 任意取代的C₁-C₂₀直链或支链烷基、氯烷基或氟烷基；任意取代的 C₂-C₂₀直链或支链烯基；任意取代的C₁-C₂₀酰基；任意取代的C₁-C₂₀烷氧基羰基；C₂-C₂₀烷氧基；任意取代的C₆-C₁₀芳基或杂芳基；或任意 取代的C₆-C₁₀芳酰基或杂芳酰基； 基团A表示任意取代的C₂-C₂₀直链或支链烯基；任意取代的C₆-C₂₀芳基、直链或支链烷基芳基、直链或支链烯基芳基；任意取代的杂芳 基，选自吡啶、吲哚、吗啉、哌啶和四唑基；COR_h，其中R_h表示任意 取代的C₁-C₂₀直链或支链烷基；任意取代的C₂-C₂₀直链或支链烯基； 任意取代的C₆-C₂₀芳基、直链或支链烷基芳基、直链或支链烯基芳基； 任意取代的杂芳基，选自吡啶、吲哚、吗啉、哌啶、哌嗪或四唑基； 基团B是OH、C₁-C₂₀烷氧基；SO₂R_i，其中R_I表示氢原子或直链或支 链C₁-C₂₀烷基； 基团Het表示杂环，选自吡啶基、吲哚基、四唑基、咪唑基、吗 啉基、哌啶基、哌嗪基或苯硫基。