[发明专利]埃坡霉素的C1－C15片段及其衍生物的制备方法

摘要

本发明描述了制备埃坡霉素的C₁－C₁₅－片段及其衍生物的方法，其中C1－C6－片段与C7－C12－片段连接，形成C1－C12－片段，而后者接着与C13－C15－片段反应，形成待制备的C1－C15起始埃坡霉素产物。如此得到的C1－C15起始埃坡霉素产物可根据已知的方法反应，以形成实际的活性成分。另外，本发明还涉及相应的C1－C12－片段。

主权项

1.制备通式I之C1-C15-埃坡霉素片段的方法，其中：R1a、R1b相同或不同并代表氢、C1-C10-烷基、芳基、C7-C20-芳烷基，或一起代表-(CH2)m-基团，其中m＝2、3、4或5，R2a、R2b相同或不同并代表氢、C1-C10-烷基、C2-C10-烯基、C2-C10-炔基、芳基、C7-C20-芳烷基，或一起代表-(CH2)n-基团，其中n＝2、3、4或5，R3代表氢、C1-C10-烷基、芳基或C7-C20-芳烷基，R4a、R4b相同或不同并代表氢、C1-C10-烷基、芳基、C7-C20-芳烷基，或一起代表-(CH2)p-基团，其中p＝2、3、4或5，R5代表氢、C1-C10-烷基、芳基或C7-C20-芳烷基，R6、R7分别代表氢原子，一起代表额外的健或者氧原子，G代表基团X＝CR8-、二环或三环芳基，R8代表氢、卤素、C1-C20-烷基、芳基或C7-C20-芳烷基，它们都可以是取代的，X代表氧原子、二个烷氧基OR23、直链或支链的C2-C10-亚烷基-α，ω-二氧基、H/OR9或基团CR10R11，其中R23代表C1-C20-烷基，R9代表氢或保护基PGX，R10、R11是相同或不同的并代表氢、C1-C20-烷基、芳基或C7-C20-芳烷基，或R10和R11与亚甲基碳原子一起代表5-至7-元碳环，R13代表CH2OR13a、CH2-Hal、CHO、CO2R13b或COHal，R14代表氢、OR14a、Hal或OSO2R14b，R13a、R14a代表氢、SO2-烷基、SO2-芳基、SO2-芳烷基或一起代表-(CH2)o-基团或一起代表CR15aR15b基团，R13b、R14b代表氢、C1-C20-烷基、芳基或C1-C20-芳烷基，R15a、R15b相同或不同并代表氢、C1-C10-烷基、芳基、C7-C20-芳烷基，或一起代表-(CH2)q-基团，o代表2-4，q代表3-6，R20代表OPG3、NHR29或N3，Z代表氧原子或H/OR12，其中R12是氢或保护基PGZ，包括所有的立体异构体以及它们的化合物，而且R13和R14中的游离羟基可被醚化或酯化，Z和R13中的羰基可被缩酮化、转化为烯醇醚或被还原，以及R13和R14中的羟基可用碱转化为盐，该方法的特征在于，通式A的C1-C6片段(埃坡霉素编号系统)其中R1a′、R1b′、R2a′、R2b′、R13′和R14′具有与R1a、R1b、R2a、R2b、R13和R14相同的定义，包括所有的立体异构体及其混合物，而且R13和R14中的游离羟基可被醚化或酯化，A和R13中的游离羰基可被缩酮化、转化为烯醇或被还原，而且A中的游离酸基可用碱转化为它们的盐，与以下通式B的C7-C12片段(埃坡霉素编号系统)反应，其中R3a′、R4a′、R4b′和R5′与R3a、R4和R5中所述的定义相同，V代表氧原子、二个烷氧基OR17、直链或支链的C2-C10-亚烷基-α，ω-二氧基或H/OR16，W代表氧原子、二个烷氧基OR19、直链或支链的C2-C10-亚烷基-α，ω-二氧基或H/OR18，R16、R18相互独立地代表氢或保护基PG1，R17、R19相互独立地代表C1-C20-烷基，以形成通式AB的部分片段：其中R1a′、R1b′、R2a′、R2b′、R3′、R4a′、R4b′、R5、R13′、R14′、V和Z具有如上所述的定义，以及PG14代表氢原子或保护基PG，该通式AB的部分片段与通式C的C13-C15片段(埃坡霉素编号系统)反应，其中G′具有与通式I中G相同的定义，而且R7′代表氢原子，R20′代表卤素、N3、NHR29、羟基、经保护的羟基O-PG3、经保护的氨基NR29PG3、任选全氟化的C1-C10-烷基磺酰基氧基、任选被C1-C4-烷基、硝基、氯或溴取代的苯甲酰基氧基、NR29SO2CH3基团、NR29C(＝O)CH3基团或CH2-C(＝O)-CH3基团，R21代表羟基、卤素、经保护的羟基OPG3、卤化鏻基团PPh3+Hal-(Ph＝苯基；Hal＝F、Cl、Br、I)、膦酸酯基团P(O)(OQ)2(Q＝C1-C10-烷基或苯基)或氧化膦基团P(O)Ph2(Ph＝苯基)，R29代表氢或C1-C6-烷基，以形成通式ABC的化合物(＝通式I的化合物)其中R1a’、R1b’、R2a’、R2b’、R3′、R4a′、R4b′、R 5′、R6、R7、R13、R14、G和Z具有如上所述的定义，以及PG14代表氢原子或保护基PG。