[发明专利]合成β－内酰胺酶抑制剂中间体的方法

摘要

本发明提供了一种制备具式I的二环杂芳基甲醛的方法，其中X和Y如说明书中所定义。所述二环杂芳基甲醛用作制备β－内酰胺酶抑制剂的中间体。

主权项

1.一种制备具式I的二环杂芳基甲醛的方法其中：Y为(CH₂)_n；n为1或2；X为NR、O、S或CH₂；R为1-6个碳原子的烷基或芳烷基(C₁-C₆)；条件是当X为NR或O时n为2；该方法包括以下步骤：a.用亚硝化试剂将其中X和Y如上所定义的式1的氨基酸亚硝基化。形成其中X和Y如上所定义的式2的亚硝基化合物b.使亚硝基化合物2与脱水剂反应，并用无机碱中和，形成其中X和Y如上所定义的式3的内鎓盐c.式3的内鎓盐与其中R₁为1-6个碳原子的烷基的式HC≡CCO₂R₁4的丙炔酸酯在非质子溶剂中反应，形成式5的二环-杂芳基-3-甲酸酯和式6的二环-杂芳基-2-甲酸酯的混合物，其中R₁、X和Y如上所定义d.使二环-杂芳基-3-甲酸酯5和二环-杂芳基-2-甲酸酯6的混合物与水解试剂MOR₅，其中M为碱金属或R₄N其中R₄为1-6个碳原子的直链或支链烷基，R₅为H时，在醇类溶剂中反应，或当M为碱金属且R₅为1-6个碳原子的烷基时，在含水醇类溶剂中反应，优选形成下式的盐7，其中X、Y和M如上所定义e.分离盐7；f.使盐7与酸反应形成下式的二环-杂芳基-2-甲酸8，其中X和Y如上所定义g.使二环-杂芳基-2-甲酸8或其盐与酰卤试剂或偶联试剂反应，形成式9的活性中间体，其中Q为形成自偶联试剂或酰卤试剂的离去基团，其中X和Y如上所定义h.使式9的活性中间体或二环-杂芳基甲酸8与式R₃NHOR₂10的取代羟胺反应，其中R₂和R₃独立为1-6个碳原子的烷基，在有机碱或无机碱存在下形成式11的酰胺，其中X、Y、R₂和R₃如上所定义i.用还原剂将式11的酰胺还原，形成式I的二环杂芳基甲醛，其中X和Y如上所定义并分离式I的杂芳基甲醛。