[发明专利]作为糖原合酶激酶3抑制剂的三唑并嘧啶衍生物

摘要

本发明涉及式(I)化合物、其N－氧化物、药学上可接受的加成盐、季胺及其立体化学异构形式，它们的用途、包含它们的药用组合物以及它们的制备方法。在式(I)化合物中，环A代表苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基；R¹代表氢；芳基；甲酰基；C_1－6烷基羰基；C_1－6烷基；C_1－6烷氧羰基；被甲酰基、C_1－6烷基羰基、C_1－6烷氧羰基、C_1－6烷基羰基氧基取代的C_1－6烷基；或任选被C_1－6烷氧羰基取代的C_1－6烷氧基C_1－6烷基羰基；X代表直键；－(CH₂)_n3或－(CH₂)_m4－X_1a－X_1b－；R²代表C_3－7环烷基；苯基；含至少一个选自O、S或N的杂原子的4、5、6－或7－元单环杂环；苯并噁唑基或式(a－1)的基团，其中所述的R²取代基可任选被取代；R³代表卤代；羟基；任选被取代的C_1－6烷基；各自任选被取代的C_2－6链烯基或C_2－6炔基；任选被取代的多卤代C_1－6烷基；任选被取代的C_1－6烷氧基；任选被取代的

主权项

1.一种式(I)化合物其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季胺及其立体化学异构形式，其中环A代表苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基；R¹代表氢；芳基；甲酰基；C_1-6烷基羰基；C_1-6烷基；C_1-6烷氧羰基；被甲酰基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷基羰基氧基取代的C_1-6烷基；或任选被C_1-6烷氧羰基取代的C_1-6烷氧基C_1-6烷基羰基；X代表直键；-(CH₂)_n3-或-(CH₂)_n4-X_1a-X_1b-；其中n₃代表数值为1、2、3或4的整数；n₄代表数值为1或2的整数；X_1a代表O、C(＝O)或NR⁵；以及X_1b代表直键或C_1-2烷基；R²代表C_3-7环烷基；苯基；含至少一个选自O、S或N的杂原子的4、5、6-或7-元单环杂环；苯并噁唑基或下式的基团其中-B-C-代表下式的二价基团-CH₂-CH₂-CH₂-                (b-1)；-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-           (b-2)；-X₁-CH₂-CH₂-(CH₂)_n-        (b-3)；-X₁-CH₂-(CH₂)_n-X₁-         (b-4)；-X₁-(CH₂)_n’-CH＝CH-          (b-5)；-CH＝N-X₁-                        (b-6)；其中X₁代表O或NR⁵；n代表数值为0、1、2或3的整数；n’代表数值为0或1的整数；如果可能，其中所述R²取代基可任选被选自下列的至少一个取代基所取代：卤代；羟基；任选被选自羟基、氰基、羧基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷氧基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷氧羰基、C_1-4烷基羰基氧基、NR⁶R⁷、-C(＝O)-NR⁶R⁷、-NR⁵-C(＝O)-NR⁶R⁷、-S(＝O)_n1-R⁸或-NR⁵-S(＝O)_n1-R⁸的至少一个取代基所取代的C_1-6烷基；各自任选被选自羟基、氰基、羧基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷氧羰基、C_1-4烷基羰基氧基、NR⁶R⁷、-C(＝O)-NR⁶R⁷、-NR⁵-C(＝O)-NR⁶R⁷、-S(＝O)_n1-R⁸或-NR⁵-S(＝O)_n1-R⁸的至少一个取代基所取代的C_2-6链烯基或C_2-6炔基；任选被选自羟基、氰基、羧基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷氧基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷氧羰基、C_1-4烷基羰基氧基、NR⁶R⁷、-C(＝O)-NR⁶R⁷、-NR⁵-C(＝O)-NR⁶R⁷、-S(＝O)_n1-R⁸或-NR⁵-S(＝O)_n1-R⁸的至少一个取代基所取代的多卤代C_1-6烷基；任选被选自羟基、氰基、羧基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷基-氧基羰基、C_1-4烷基羰基氧基、NR⁶R⁷、-C(＝O)-NR⁶R⁷、-NR⁵-C(＝O)-NR⁶R⁷、-S(＝O)_n1-R⁸或-NR⁵-S(＝O)_n1-R⁸的至少一个取代基所取代的C_1-6烷氧基；任选被选自羟基、氰基、羧基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷氧基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷氧羰基、C_1-4烷基羰基氧基、NR⁶R⁷、-C(＝O)-NR⁶R⁷、-NR⁵-C(＝O)-NR⁶R⁷、-S(＝O)_n1-R⁸或-NR⁵-S(＝O)_n1-R⁸的至少一个取代基所取代的多卤代C_1-6烷氧基；C_1-6烷硫基；多卤代C_1-6烷硫基；C_1-6烷氧羰基；C_1-6烷基羰基氧基；C_1-6烷基羰基；多卤代C_1-6烷基羰基；氰基；羧基；NR⁶R⁷；C(＝O)NR⁶R⁷；-NR⁵-C(＝O)-NR⁶R⁷；-NR⁵-C(＝O)-R⁵；-S(＝O)_n1-R⁸；-NR⁵-S(＝O)_n1-R⁸；-S-CN；-NR⁵-CN；芳氧基；芳硫基；芳基羰基；芳基C_1-4烷基；芳基C_1-4烷氧基；含至少一个选自O、S或N的杂原子的5-或6-元单环杂环，且所述5-或6-元单环杂环任选被选自R⁹的至少一个取代基所取代；或其中n2代表数值为0、1、2、3或4的整数；X₂代表O、NR⁵或直键；X₃代表O、CH₂、CHOH、CH-N(R⁵)₂、NR⁵或N-C(＝O)-C_1-4烷基；R³代表卤代；羟基；任选被选自羟基、氰基、羧基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷氧基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷氧羰基、C_1-4烷基羰基氧基、NR^6bR^7b、-C(＝O)-NR^6bR^7b、-NR⁵-C(＝O)-NR^6bR^7b、-S(＝O)_n1-R^8a或-NR⁵-S(＝O)_n1-R^8a的至少一个取代基所取代的C_1-6烷基；各自任选被选自羟基、氰基、羧基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷氧羰基、C_1-4烷基羰基氧基、NR^6bR^7b、-C(＝O)-NR^6bR^7b、-NR⁵-C(＝O)-NR^6bR^7b、-S(＝O)_n1-R^8a或-NR⁵-S(＝O)_n1-R^8a的至少一个取代基所取代的C_2-6链烯基或C_2-6炔基；任选被选自羟基、氰基、羧基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基-C_1-4烷氧基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷氧羰基、C_1-4烷基羰基氧基、NR^6bR^7b、-C(＝O)-NR^6bR^7b、-NR⁵-C(＝O)-NR^6bR^7b、-S(＝O)_n1-R^8a或-NR⁵-S(＝O)_n1-R^8a的至少一个取代基所取代的多卤代C_1-6烷基；任选被选自羟基、氰基、羧基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷氧基-羰基、C_1-4烷基羰基氧基、NR^6bR^7b、-C(＝O)-NR^6bR^7b、-NR⁵-C(＝O)-NR^6bR^7b、-S(＝O)_n1-R^8a或-NR⁵-S(＝O)_n1-R^8a的一个取代基所取代的C_1-6烷氧基；任选被选自羟基、氰基、羧基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷氧基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷氧羰基、C_1-4烷基羰基氧基、NR^6bR^7b、-C(＝O)-NR^6bR^7b、-NR⁵-C(＝O)-NR^6bR^7b、-S(＝O)_n1-R^8a或-NR⁵-S(＝O)_n1-R^8a的至少一个取代基所取代的多卤代C_1-6烷氧基；C_1-6烷硫基；多卤代C_1-6烷硫基；C_1-6烷氧羰基；C_1-6烷基羰基氧基；C_1-6烷基羰基；多卤代C_1-6烷基羰基；氰基；羧基；芳氧基；芳硫基；芳基羰基；NR^6bR^7b；C(＝O)-NR^6bR^7b；-NR⁵-C(＝O)-NR^6bR^7b；-NR⁵-C(＝O)-R⁵；-S(＝O)_n1-R^8a；-NR⁵-S(＝O)_n1-R^8a；-S-CN；或-NR⁵-CN；R⁴代表氢；卤代；羟基；任选被选自羟基、氰基、羧基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷氧羰基、C_1-4烷基羰基氧基、NR¹⁰R¹¹、-C(＝O)-NR¹⁰R¹¹、-NR⁵-C(＝O)-NR¹⁰R¹¹、-S(＝O)_n1-R¹²或-NR⁵-S(＝O)_n1-R¹²的至少一个取代基所取代的C_1-4烷基；各自任选被选自羟基、氰基、羧基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷氧羰基、C_1-4烷基羰基氧基、NR¹⁰R¹¹、-C(＝O)-NR¹⁰R¹¹、-NR⁵-C(＝O)-NR¹⁰R¹¹、-S(＝O)_n1-R¹²或-NR⁵-S(＝O)_n1-R¹²的至少一个取代基所取代的C_2-4链烯基或C_2-4炔基；多卤代C_1-3烷基；任选被羧基取代的C_1-4烷氧基；多卤代C_1-3烷氧基；C_1-4烷硫基；多卤代C_1-3烷硫基；C_1-4烷氧羰基；C_1-4烷基羰基氧基；C_1-4烷基羰基；多卤代C_1-4烷基羰基；硝基；氰基；羧基；NR¹⁰R¹¹；C(＝O)NR¹⁰R¹¹；-NR⁵-C(＝O)-NR¹⁰R¹¹；-NR⁵-C(＝O)-R⁵；-S(＝O)_n1-R¹²；-NR⁵-S(＝O)_n1-R¹²；-S-CN；或-NR⁵-CN；R⁵代表氢；C_1-4烷基或C_2-4链烯基；R⁶和R⁷各自独立代表氢；氰基；任选被C_1-4烷氧基或羧基取代的C_1-6烷基羰基；C_1-6烷氧羰基；C_3-7环烷基羰基；金刚烷基羰基；C_1-4烷氧基C_1-4烷基；被C_1-4烷基-NR⁵-取代的C_1-4烷基；任选被选自卤代、羟基、氰基、羧基、C_1-4烷氧基、多卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷氧基、NR^6aR^7a、C(＝O)NR^6aR^7a或的至少一个取代基所取代的C_1-6烷基，其中X₄代表O、CH₂、CHOH、CH-N(R⁵)₂、NR⁵或N-C(＝O)-C_1-4烷基；R^6a和R^7a各自独立代表氢；C_1-4烷基；C_1-4烷基羰基或含至少一个选自O、S或N的杂原子的5-或6-元单环杂环；R^6b和R^7b各自独立代表氢；氰基；任选被C_1-4烷氧基或羧基取代的C_1-6烷基羰基；C_1-6烷氧羰基；C_3-7环烷基羰基；金刚烷基羰基；C_1-4烷氧基C_1-4烷基；被C_1-4烷基-NR⁵-取代的C_1-4烷基；任选被选自卤代、羟基、氰基、羧基、C_1-4烷氧基、多卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷氧基、NR^6cR^7c或C(＝O)NR^6cR^7c的至少一个取代基所取代的C_1-6烷基；R^6c和R^7c各自独立代表氢；C_1-4烷基或C_1-4烷基羰基；R⁸代表任选被羟基取代的C_1-4烷基；多卤代C_1-4烷基或NR⁶R⁷；R^8a代表任选被羟基取代的C_1-4烷基；多卤代C_1-4烷基或NR^6bR^7b；R⁹代表卤代；羟基；任选被选自羟基、氰基、羧基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷氧羰基、C_1-4烷基羰基氧基、NR⁶R⁷、-C(＝O)-NR⁶R⁷、-NR⁵-C(＝O)-NR⁶R⁷、-S(＝O)_n1-R⁸或-NR⁵-S(＝O)_n1-R⁸的至少一个取代基所取代的C_1-6烷基；各自任选被选自羟基、氰基、羧基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷氧羰基、C_1-4烷基羰基氧基、NR⁶R⁷、-C(＝O)-NR⁶R⁷、-NR⁵-C(＝O)-NR⁶R⁷、-S(＝O)_n1-R⁸或-NR⁵-S(＝O)_n1-R⁸的至少一个取代基所取代的C_2-6链烯基或C_2-6炔基；多卤代C_1-6烷基；任选被羧基取代的C_1-6烷氧基；多卤代C_1-6烷氧基；C_1-6烷硫基；多卤代C_1-6烷硫基；C_1-6烷氧羰基；C_1-6烷基羰基氧基；C_1-6烷基羰基；氰基；羧基；NR⁶R⁷；C(＝O)NR⁶R⁷；-NR⁵-C(＝O)-NR⁶R⁷；-NR⁵-C(＝O)-R⁵；-S(＝O)_n1-R⁸；-NR⁵-S(＝O)_n1-R⁸；-S-CN；或-NR⁵-CN；R¹⁰和R¹¹各自独立代表氢；C_1-6烷基；氰基；C_1-6烷基羰基；C_1-4烷氧基C_1-4烷基；或被C_1-4烷基-NR⁵-取代的C_1-4烷基；R¹²代表C_1-4烷基或NR¹⁰R¹¹；n1代表数值为1或2的整数；芳基代表苯基或被选自卤代、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、氰基、硝基、多卤代C_1-6烷基或多卤代C_1-6烷氧基的至少一个取代基所取代的苯基。