[发明专利]趋化因子受体活性的7和8元杂环环苯基苄基酰胺调节剂

摘要

本发明涉及该式化合物：其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹⁶如本文定义，其适用作趋化因子受体活性调节剂。特别地，这些化合物适用作趋化因子受体CCR－2受体调节剂。

主权项

1、式I化合物其中X是O、N、S、SO₂或C；R¹选自：氢、-C_1-6烷基、-C_0-6烷基-O-C_1-6烷基、-C_0-6烷基-S-C_1-6烷基、-(C_0-6烷基)-(C_3-7环烷基)-(C_0-6烷基)、羟基、杂环基、-CN、-NR¹²R¹²、-NR¹²COR¹³、-NR¹²SO₂R¹⁴、-NR¹²SO₂NR¹²R¹²、-COR¹¹、-CONR¹²R¹²，以及苯基，其中：所述烷基和环烷基未取代或被1-7个独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、-O-C_1-3烷基、三氟甲基、C_1-3烷基、-O-C_1-3烷基、-COR¹¹、-SO₂R¹⁴、-NHCOCH₃、-NHSO₂CH₃、杂环基、＝O和-CN，所述苯基和杂环基未取代或被1-3个独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、-C_1-3烷基、-C_1-3烷氧基和三氟甲基；R¹¹选自：羟基、氢、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、苄基、苯基、C_3-6环烷基，其中烷基、苯基、苄基和环烷基未取代或被1-3个独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、-C_1-3烷基、-C_1-3烷氧基、-CO₂H、-CO₂-C_1-6烷基以及三氟甲基，R¹²独立选自：氢、C_1-6烷基、苄基、苯基、C_3-6环烷基，其中烷基、苯基、苄基和环烷基未取代或被1-3个独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、-C_1-3烷基、-C_1-3烷氧基、-CO₂H、-CO₂-C_1-6烷基以及三氟甲基，R¹³选自：氢、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、苄基、苯基、C_3-6环烷基，其中烷基、苯基、苄基和环烷基未取代或被1-3个独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、-C_1-3烷基、-C_1-3烷氧基、-CO₂H、-CO₂-C_1-6烷基以及三氟甲基，以及R¹⁴选自：羟基、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、苄基、苯基、C_3-6环烷基，其中烷基、苯基、苄基和环烷基未取代或可被1-3个独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、-C_1-3烷基、-C_1-3烷氧基、-CO₂H、-CO₂-C_1-6烷基以及三氟甲基；R²选自：(a)氢，(b)C_1-3烷基，未取代或被1-3个氟取代，(c)-O-C_1-3烷基，未取代或被1-3个氟取代，(d)羟基，(e)氯，(f)氟，(g)溴，以及(h)苯基；R³选自：(a)氢，(b)羟基，(c)卤素，(d)C_1-3烷基，未取代或被1-6个独立选自下列的取代基取代：氟、羟基和-COR¹¹，(e)NR¹²R¹²，(f)-COR¹¹，(g)-CONR¹²R¹²，(h)NR¹²CONR¹³，(i)-OCONR¹²R¹²，(j)-NR¹²CONR¹²R¹²，(k)杂环，(l)-CN，(m)-NR¹²-SO₂-NR¹²R¹²，(n)-NR¹²-SO₂-R¹⁴，以及(o)硝基；R⁴选自：(a)氢，(b)C_1-3烷基，未取代或被1-3个氟取代，(c)-O-C_1-3烷基，未取代或被1-3个氟取代，(d)羟基，(e)氯，(f)氟，(g)溴，以及(h)苯基；R⁵选自：(a)C_1-6烷基，未取代或被1-6个氟、羟基或两者取代，(b)-O-C_1-3烷基，未取代或被1-6个氟取代，(c)-CO-C_1-6烷基，未取代或被1-6个氟取代，(d)-S-C_1-6烷基，未取代或被1-6个氟取代，(e)吡啶基，未取代或被一个或多个选自下面的基团取代：卤素、三氟甲基、C_1-4烷基、以及COR¹¹，(f)氟，(g)氯，(h)溴，(i)-C_4-6环烷基，未取代或被1-6个氟取代，(j)-O-C_4-6环烷基，未取代或被1-6个氟取代，(k)苯基，未取代或被一个或多个选自下面的基团取代：卤素、三氟甲基、C_1-4烷基、以及COR¹¹，(l)-O-苯基，未取代或被一个或多个选自下面的基团取代：卤素、三氟甲基、C_1-4烷基、以及COR¹¹，(m)-杂环基，(n)-CN，以及(o)-COR¹¹；R⁶选自：(a)氢，(b)C_1-3烷基，未取代或被1-6个氟取代，(c)-O-C_1-3烷基，未取代或被1-6个氟取代，(d)氯，(e)氟，(f)溴，以及(g)苯基；R⁷选自：(a)氢，(b)(C_0-6烷基)-苯基，(c)(C_0-6烷基)-杂环；(d)(C_0-6烷基)-C_3-7环烷基；(e)(C_0-6烷基)-COR¹¹；(f)(C_0-6烷基)-(亚烃基)-COR¹¹；(g)(C_0-6烷基)-SO₃H，(h)(C_0-6烷基)-W-C_0-4烷基，其中W选自：单键、-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、-CO-、-CO₂-、-CONR¹²-以及-NR¹²-，(i)(C_0-6烷基)-CONR¹²-苯基，(j)(C_0-6烷基)-CONR¹⁵-V-NR¹¹-，其中V选自C_1-6烷基或苯基，以及(k)当X是O、S或SO₂时，不存在；其中R¹⁵是氢或C_1-4烷基，或其中R¹⁵通过1-5个碳链与V的一个碳相连形成环，C_0-6烷基未取代或被1-5个取代基取代，其中取代基独立选自：(a)卤素，(b)羟基，(c)-C_0-6烷基(d)-O-C_1-3烷基，(e)三氟甲基，以及(f)-C_0-2烷基-苯基，苯基、杂环、环烷基以及C_0-4烷基未取代或被1-5个独立选自下列的取代基取代：(a)卤素，(b)三氟甲基，(c)羟基，(d)C_1-3烷基，(e)-O-C_1-3烷基，(f)-C_0-3烷基-CONR¹¹，(g)-CN，(h)-NR¹²R¹²，(i)-CONR¹²R¹²，以及(j)-C_0-3-杂环，其中，苯基和杂环可以与另一杂环稠合，其自身可未取代或被1-2个独立选自羟基、卤素-COR¹¹和-C_1-3烷基的取代基取代，以及其中亚烃基未取代或被1-3个独立选自下列的基团取代：(a)卤素，(b)三氟甲基，(c)C_1-3烷基，(d)苯基，以及(e)杂环；其R⁸选自：(a)氢，(b)当X是O、S、SO₂或N时或者当有一双键连接R⁷和R¹⁰所连接的碳时，不存在，(c)羟基，(d)C_1-6烷基，(e)C_1-6烷基-羟基，(f)-O-C_1-3烷基，(g)-COR¹¹，(h)-CONR¹²R¹²，以及(i)-CN；或者其中R⁷和R⁸可以连接在一起形成环，选自：(a)1H-茚，(b)2，3-二氢-1H-茚，(c)2，3-二氢-苯并呋喃，(d)1，3-二氢-异苯并呋喃，(e)2，3-二氢-苯并硫代呋喃，(f)1，3-二氢-异苯并硫代呋喃，(g)6H-环戊[d]异唑-3-醇，(h)环戊烷，以及(i)环己烷，其中所形成的环可未取代或被1-5个独立选自如下的取代基所取代：(a)卤素，(b)三氟甲基，(c)羟基，(d)C_1-3烷基，(e)-O-C_1-3烷基，(f)-C_0-3-COR¹¹，(g)-CN，(h)-NR¹²R¹²，(i)-CONR¹²R¹²，以及(j)-C_0-3-杂环；或者其中R⁷和R⁹或R⁸和R¹⁰可连接在一起形成环，其为苯基或杂环，其中该环未取代或被1-7个独立选自下列的取代基所取代：(a)卤素，(b)三氟甲基，(c)羟基，(d)C_1-3烷基，(e)-O-C_1-3烷基，(f)-COR¹¹，(g)-CN，(h)-NR¹²R¹²，以及(i)-CONR¹²R¹²；R⁹和R¹⁰独立选自：(a)氢，(b)羟基，(c)C_1-6烷基，(d)C_1-6烷基-COR¹¹，(e)C_1-6烷基-羟基，(f)-O-C_1-3烷基，(g)当R⁹或R¹⁰通过双键与环相连时，＝O，(h)卤素；R¹⁶选自：(a)氢，(b)苯基，(c)C_1-6烷基，其未取代或被1-6个如下取代基取代：-COR¹¹、羟基、氟、氯、-O-C_1-3烷基；虚线代表单键或双键；及其药学上可接受的盐或各非对映体。