[发明专利]具有细胞毒性作用的考布他汀衍生物

摘要

本文所述的发明涉及通过全合成得到并具有以下通式(I)的新的考布他汀衍生物，其中的基团如在本文以下的描述中定义。该化合物虽然与顺式/反式－考布他汀的结构是化学相关的，并不总是结合微管蛋白，但表现出在肿瘤领域作为抗癌和/或抗血管生成剂的令人感兴趣的细胞毒性活性。

主权项

1.式(I)化合物、它们的对映异构体、非对映异构体、各自的混合物和它们的药学上可接受的盐其中各个R1、R2、R3和R4可以相同或不同，为H、OH、OPO3H2或OCH2OPO3H2和它们的二钠盐、OMe、OCH2O、NO2、F、Cl、Br；-R1-R2-还可以一起为：-CR8＝CR9-X- Y为选自以下的基团：顺式或反式R5和R6可以相同或不同，为H或卤素；R7为H、OMe、SO2Ph；Ar为选自以下的基团：R8、R9和R10可以相同或不同，为H、OH、OPO3H2或OCH2OPO3H2和它们的二钠盐、OR11、OCH2O、NH2、NHR11、NO2、烷基(C1-C4)、C6H5、C5H4N或卤素；R11为C1-C4烷基或酰基、氨基酸残基；X为O、S、N、NR12；R12为H、CH3、CH2Ph；Z为CH、N；条件是式(I)化合物不是考布他汀A-1、考布他汀A-2、考布他汀A-4，和它们的磷酸二钠衍生物，并排除以下化合物：2-苯基-6-反式-苯乙烯基-苯并[b]呋喃；2，3-二苯基-6-反式-苯乙烯基-苯并[b]呋喃；2-苯基-6-(4-甲氧基)-反式-苯乙烯基-苯并[b]呋喃；2-苯基-6-(3，4-二甲氧基)-反式-苯乙烯基-苯并[b]呋喃；2-苯基-6-(3，4，5-三甲氧基)-反式-苯乙烯基-苯并[b]呋喃；2-苯基-6-(3，4-亚甲二氧基)-反式-苯乙烯基-苯并[b]呋喃；2，3-二苯基-6-(4-甲氧基)-反式-苯乙烯基-苯并[b]呋喃；2-苯基-5-反式-苯乙烯基-苯并[b]噻吩；2-苯基-5-(4-甲氧基)-反式-苯乙烯基-苯并[b]噻吩；2-苯基-5-(3，4-亚甲二氧基)-反式-苯乙烯基-苯并[b]噻吩；2-苯基-6-反式-苯乙烯基-苯并[b]噻吩；2-苯基-6-(4-甲氧基)-反式-苯乙烯基-苯并[b]噻吩；2-苯基-6-(4-氯)-反式-苯乙烯基-苯并[b]噻吩；Piceatannol；1-(3-呋喃基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯；1-(3-噻吩基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯；1-(2-呋喃基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯；并且条件是：-当R1为氢，而R2-R4为3，4，5-三甲氧基，Y为双键，R5和R6为H，Ar为苯基，R8和R9为氢时，R10不为甲氧基；-当R1为氢，而R2-R4为3，4，5-三甲氧基，Y为双键，R5和R6为H，Ar为苯基，R8为氢，R9为2-氯时，R10不为4-甲氧基；-当R1为氢，而R2-R4为三甲氧基，Y为双键，R5和R6为H，Ar为苯基时，R8-R10中至少一个不为氢；-当R1为氢，而R2-R4为3，4，5-三甲氧基，Y为双键，R5和R6为H，Ar为苯基，R8和R9为氢时，R10不为4-氯、4-溴、4-硝基、4-羟基、4-乙酰基、4-乙氧基、4-C1-C4烷基；-当R1为氢，而R2-R4为3，4，5-三甲氧基，Y为双键，R5和R6为H，Ar为苯基，R8为氢，R9为4-硝基或4-氨基时，R10不为3-氯、3-甲氧基、3-甲基；-当R1为氢，而R2-R4为3，4，5-三甲氧基，Y为顺式双键，R5和R6 为H，Ar为苯基，R8为氢，R9为3-硝基或3-氨基时，R10不为3-氯、3-甲氧基、3-甲基；-当R1为氢，而R2-R4为2，3，4-三甲氧基，Y为双键，R5和R6为H，Ar为苯基，R8和R9为氢时，R10不为4-甲氧基；-当R1为氢，而R2-R4为3，4，5-三甲氧基，Y为双键，R5和R6为H，Ar为苯基，至少一个R8为氢，R9为3-甲氧基时，R10不为5-甲氧基；-当R1为氢，而R2-R4为3，4，5-三甲氧基，Y为双键，R5和R6为H，Ar为苯基时，R8-R10不为甲氧基；-当R1和R2为氢，而R3-R4为3，4-二甲氧基，Y为双键，R5和R6为H，Ar为苯基，R8和R9为氢时，R10不为4-甲氧基；-当R1和R2为氢，而R3-R4为3，4-二甲氧基，Y为双键，R5和R6为H，Ar为苯基，R8为氢时，R9-R10不为3，5-二甲氧基；-当R1和R2为氢，而R3-R4为3，4-二甲氧基，Y为双键，R5和R6为H，Ar为苯基时，R8-R10中至少一个不为氢；-当R1和R2为氢，而R3-R4为3，5-甲氧基，Y为双键，R5和R6为H，Ar为苯基，R8和R9为氢时，R10不为4-甲氧基；-当R1和R2为氢，而R3-R4为3，5-甲氧基，Y为双键，R5和R6为H，Ar为苯基，R8和R9为氢时，R10不为4-乙酰基；-当R1为氢，而R2-R4为3，4，5-三甲氧基，Y为双键，R5和R6为H时，Ar不为吡啶基；-当R1为氢，而R2-R4为3，4，5-三甲氧基，Y为顺式双键，R5和R6 为H，Ar为苯基，R8为氢，R9为3-氨基，R10为4-NHR11时，R11不为丝氨酸残基；-当R1为氢，而R2-R4为3，4，5-三甲氧基，Y为顺式双键，R5和R6 为H，Ar为苯基，R8为氢，R9为3-氨基时，R10不为4-甲氧基；-当R1为氢，而R2-R4为3，4，5-三甲氧基，Y为顺式双键，R5和R6 为H，Ar为苯基，R8为氢，R9为3-氨基时，R10不为具有1-3个碳原子的4-烷氧基或具有1-4个碳原子的4-烷基或卤原子；-当R1为氢，而R2-R3为3，4-亚甲二氧基，R4为5-甲氧基，Y为顺式双键，R5和R6为H，Ar为苯基，R8为氢，R9为3-氨基时，R10不为4-甲氧基；-当R1为氢，而R2-R4为2，3，4-三甲氧基，Y为顺式双键，R5和R6 为H，Ar为苯基，R8为氢，R9为3-氨基时，R10不为4-甲氧基；-当R1为氢，而R2-R4为3，4，5-三甲氧基，Y为顺式双键，R5和R6 为H，Ar为苯基，R8为氢，R9为NHR11，R11为丝氨酸残基时，R10不为4-甲氧基；-当R1为氢，而R2-R3为3，4-亚甲二氧基，R4为4-甲氧基，Y为顺式双键，R5和R6为H，Ar为苯基，R8为氢，R9为NHR11，R11为氨基酸半胱氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸的残基时，R10不为4-甲氧基；-当R1为氢，而R2-R3为3，4-亚甲二氧基，R4为4-甲氧基，Y为双键，R5和R6为H，Ar为苯基，R8为氢，R9为NO2或NH2时，R10不为4-甲氧基；-当R1为氢，而R2-R4为3，4，5-三甲氧基，Y为顺式双键，R5和R6 为H，Ar为苯基时，R8-R10中至少一个不为氢；-当R1为氢，而R2-R4为3，4，5-三甲氧基，Y为双键，R5和R6为H，Ar为苯基，R8为氢，R9为4-甲氧基时，R10不为3-氟；-当R1为氢，而R2-R4为3，4，5-三甲氧基，Y为双键，R5和R6为H，Ar为苯基，R8为氢，R9为4-甲基时，R10不为3-氟或3-羟基；-当R1为氢，而R2-R4为3，4，5-三甲氧基，Y为顺式双键，R5和R6 为H，Ar为苯基，R8为氢，R9为4-甲氧基时，R10不为3-甲氧基；-当R1为氢，而R2-R4为3，4，5-三甲氧基，Y为顺式双键，R5和R6 为H，Ar为苯基，R8为3-氟，R9为4-甲氧基时，R10不为2-或5-氟；-当R1为氢，而R2-R4为3，4，5-三甲氧基，Y为顺式双键，R5和R6 为H，Ar为苯基，R8为氢，R9为4-甲氧基时，R10不为3-羟基或3-氨基；-当R1为氢，而R2-R4为3，4，5-三甲氧基，Y为顺式双键，R5和R6 为H，Ar为苯基，R8为氢，R9为4-甲氧基时，R10不为3-氟或3-溴；-当R1为氢，而R2-R4为3，4，5-三甲氧基，Y为顺式双键，R5和R6 为H，Ar为苯基，R8和R9为氢时，R10不为4-羟基；-当R1为氢，而R2-R4为3，4，5-三甲氧基，Y为顺式双键，R5和R6 为H，Ar为苯基，R8为氢，R9为3-甲基时，R10不为4-甲基；-当R1为氢，而R2-R4为3，4，5-三甲氧基，Y为顺式双键，R5和R6 为H，Ar为苯基，R8为氢，R9为4-甲氧基时，R10不为3-羟基；-当R1-R2为氢，而R3-R4为3，5-二羟基，Y为反式双键，R5和R6为H，Ar为苯基，R8为氢，R9为3-羟基时，R10不为5-羟基；-当R1-R3为氢，Y为双键，R5和R6为H，Ar为苯基，R8为氢，R9 和R10为3，4-二甲基时，R4不为4-甲氧基；-当R1-R2为氢，Y为双键，R5和R6为H，Ar为苯基，R8为氢，R9 和R10为3，4-二甲基，R4为4-甲氧基时，R3不为3-氟或3-溴或3-硝基或3-羟基；-当R1-R2为氢，Y为双键，R5和R6为H，Ar为苯基，R8-R10为3，4，5-三乙氧基，R4为4-甲氧基时，R3不为3-氟或3-氯或3-溴或3-羟基；-当R1-R2为氢，R4为4-甲氧基，Y为双键，R5和R6为H，Ar为苯基，R8-R9为4，5-二甲氧基，R10为3-羟基时，R3不为3-氟或3-羟基；-当R1-R2为氢，R4为4-甲氧基，Y为双键，R5和R6为H，Ar为苯基，R8-R9为4，5-二甲氧基，R10为3-甲氧基时，R3不为3-氟；-当R1为氢，R2-R4为3，4，5-三甲氧基，Y为双键，R5和R6为H，Ar为2-萘基时，R8-R10中至少一个不为氢；-当R1和R2为氢，R3为3-羟基，R4为4-甲氧基，Y为双键，R5和R6为H，Ar为2-萘基时，R8-R10中至少一个不为氢；-当R1为氢，R2-R4为3，4，5-三甲氧基，Y为Ar为吲哚基时，其中R8-R10中至少一个不为氢。