[发明专利]用于治疗骨转移瘤、肿瘤生长和肿瘤诱导的骨丢失的组织蛋白酶K抑制剂和二膦酸盐/酯的组合

摘要

本发明涉及包含某些类型的二膦酸盐/酯和某些类型的组织蛋白酶K抑制剂的药物制剂，特别是用于预防和治疗骨转移瘤、肿瘤诱导的高钙血症、肿瘤生长、肿瘤诱导的骨丢失和骨丢失疾病如骨质疏松症或癌症治疗诱导的骨丢失的药物制剂。

主权项

1.药物制剂，该药物制剂包含一种用于同时、相继或独立应用的组合，所说的组合是式I的二膦酸盐/酯、或其生理学可接受的和可裂解的酯或其盐或其可药用的盐或任何水合物：其中X是氢、羟基、氨基、烷酰基或被C₁-C₄烷基或烷酰基取代的氨基；R是氢或C₁-C₄烷基，且Rx是包含任选地被取代的氨基的侧链或包含氮的杂环(包括包含芳族氮的杂环)；和下述物质的组合a)式V的cat K抑制剂或其生理学可接受的和可裂解的酯或盐：其中R¹是任选地被取代的(芳基、芳基-低级烷基、低级链烯基、低级炔基、杂环基或杂环基-低级烷基)；R²和R³一起表示任选地夹杂有O、S或NR⁶的低级亚烷基从而和其与之相连的碳原子一起形成环，R⁶是氢、低级烷基或芳基-低级烷基；R⁴和R⁵独立地是H或任选地被取代的(低级烷基或芳基-低级烷基)、-C(O)OR⁷或-C(O)NR⁷R⁸，其中R⁷是任选地被取代的(低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、环烷基、二环烷基、二环烷基或杂环基)，R⁸是H或任选地被取代的(低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、环烷基、二环烷基、二环烷基或杂环基)；或R⁴和R⁵一起表示任选地夹杂有O、S或NR⁶的低级亚烷基，从而和其与之相连的碳原子一起形成环，R⁶是氢、低级烷基或芳基-低级烷基；或R⁴是H或任选地被取代的低级烷基，R⁵是式-X²-(Y¹)n-(Ar)_p-Q-Z的取代基，其中Y¹是O、S、SO、SO₂、N(R⁶)SO₂、N-R⁶、SO₂NR⁶、CONR⁶或NR⁶CO；N是0或1；P是0或1；X²是低级亚烷基：或者当n是0时，X²还可以是夹杂有O、S、SO、SO₂、NR⁶、SO₂NR⁶、CONR⁶或NR⁶CO的C₂-C₇-亚烷基，R⁶是氢、低级烷基或芳基-低级烷基；Ar是亚芳基；Z是羟基、酰氧基、羧基、被酯化的羧基、被酰胺化的羧基、氨基磺酰基、(低级烷基或芳基-低级烷基)氨基磺酰基、或(低级烷基或芳基-低级烷基)磺酰基氨基羰基；或Z是四唑基、三唑基或咪唑基；Q是一种直键、低级亚烷基，Y¹-低级亚烷基或夹杂有Y¹的C₂-C₇-亚烷基；X¹是-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)₂-或-P(O)(OR⁶)-，R⁶的定义如上所述；Y是氧或硫；L是任选地被取代的-Het-、-Het-CH₂-或-CH₂-Het-，Het是选自O、N或S的杂原子；X是0或1；且上面定义中的芳基表示碳环或杂环芳基；或者b)另一类式VII的cat K抑制剂、或其生理学可接受的和可裂解的酯或盐：其中R¹⁰是H、-R¹⁴、-OR¹⁴或NR¹³R¹⁴，其中R¹³是H、低级烷基或C₃至C₁₀环烷基，且R¹⁴是低级烷基或C₃至C₁₀环烷基，且其中R¹³和R¹⁴独立地任选地被卤素、羟基、低级烷氧基、CN、NO₂、或任选的单-或二-低级烷基取代的氨基所取代；R¹¹是-CO-NR¹⁵R¹⁶、-NH-CO-R¹⁵、-CH₂-NH-C(O)-R¹⁵、-CO-R¹⁵、-S(O)-R¹⁵、-S(O)₂-R¹⁵、-CH₂-CO-R¹⁵或-CH₂-NR¹⁵R¹⁶，其中R¹⁵是芳基、芳基-低级烷基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀环烷基-低级烷基、杂环基或杂环基-低级烷基，R¹⁶是H、芳基、芳基-低级烷基、芳基-低级-链烯基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀环烷基-低级烷基、杂环基或杂环基-低级烷基，或其中R¹⁵和R¹⁶与其所连接的氮原子一起形成一种N-杂环基，其中N-杂环基表示具有3至8个环原子的任选地进一步包含1、2或3个选自N、NR¹⁷、O、S、S(O)或S(O)₂的杂原子的通过其氮原子被连接的包含氮的饱和、部分不饱和或芳族杂环部分，其中R¹⁷是H或任选地被取代的(低级烷基、羧基、酰基(包括低级烷基酰基，例如甲酰基、乙酰基或丙酰基、或芳基酰基，例如苯甲酰基)、酰氨基、芳基、S(O)或S(O)₂)，其中所说的N-杂环基任选地被稠合于一种二环结构中，例如与苯或吡啶环稠合，其中所说的N-杂环基任选地在一种螺环结构中与一种3至8元环烷基或杂环相连接，其中所说的杂环具有3至10个环成员并且包含1至3个选自N、NR¹⁶、O、S、S(O)或S(O)₂的杂原子，其中R¹⁶的定义如上所述)，且其中杂环基表示一种具有3至10个环成员并包含1至3个选自N、NR¹⁷、O、S、S(O)或S(O)₂的杂原子，其中R¹⁷的定义如上所述)，且其中R¹⁵和R¹⁶独立地任选地被一个或多个例如1-3个选自下面基团的取代基所取代：卤素、羟基、氧代、低级烷氧基、CN或NO₂、或者任选地被取代的(任选地被单-或二-低级烷基取代的氨基、低级-烷氧基、芳基、芳基-低级烷基、N-杂环基或N-杂环基-低级烷基(其中任选的取代基包含1至3个选自卤素、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-羰基、CN、NO₂、N-杂环基或N-杂环基-低级烷基、或任选地被单-或二-低级烷基取代的氨基的取代基；R¹²独立地是H或任选地被取代的(低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀环烷基-低级烷基、杂环基或杂环基-低级烷基)，且其中R²任选地被卤素、羟基、氧代、低级烷氧基、CN、NO₂、或任选的单-或二-低级烷基取代的氨基所取代。