[发明专利]三环衍生物或其药学上可接受的盐、其制备以及包含它们的药物组合物

摘要

本发明涉及三环衍生物或其药学上可接受的盐，它们的制备及含有它们的药物组合物。更具体而言，本发明涉及三环衍生物，如秋水仙碱衍生物，其药学上可接受的盐，它们的制备及含有它们的药物组合物。本发明的三环衍生物对癌细胞系显示出非常强的细胞毒性，但经动物毒性试验证实，其比秋水仙碱或紫杉醇的毒性低得多。本发明的三环衍生物也减少肿瘤的体积和重量，而且对HUVEC细胞具有强的血管生成抑制活性。因此，本发明的三环衍生物可有效地用作抗癌剂、抗增殖剂及血管生成抑制剂。

主权项

1.三环衍生物，或其药学上可接受的盐，所述三环衍生物由如下<式1>所示，<式1>(其中，(1)R₁为-T₁-B₁；其中T₁为-X₁-、-X₁-C(X₂)-、-N(R₅)-、-N(R₅)C(X₂)-、-N(R₅)S(O)n₁-、-N(R₅)C(O)-X₁-或-N(R₅)C(X₁)NH-，其中X₁和X₂各自为O或S，R₅各自为H或C₁～C₅烷基，n₁是1-2的整数；和B₁选自下列(a)～(j)，-Z₁-R₇          (c)                            -Z₁-T₂-B₂            (h)其中，R₆和R₈各自为H、卤素、羟基、C₁～C₃烷氧基、氨基、硝基、氰基或C₁～C₃低级烷基；R₇和R₉各自独立地为卤素、羟基、巯基、-ONO、-ONO₂或SNO，其中R₇和R₉为相同或者不同；是含有1～2个杂原子的C₅～C₆元饱和或不饱和杂环，其中，杂原子选自O、S和N，优选为更优选为，在2位和6位或2位和5位被取代的C1(吡啶基)、在2位和5位或2位和4位被取代的C7(吡咯基)、C11(噻吩基)或C12(呋喃基)；Z₁为C₁～C₁₀直链或支链烷基，优选为C₂～C₅直链或支链烷基或环烷基，其具有取代基；Z₂和Z₃各自独立地为H或甲基，其中当Z₂为甲基时Z₃是H，当Z₃为甲基时Z₂是H；T₂是-X₁-或-X₁-C(X₂)-，其中X₁和X₂各自独立地为O或S；B₂选自所述(a)、(b)、(c)、(d)或(e)；n₂为0～3的整数；n₃为0～5的整数，n₄为1～5的整数，n₅和n₆各自独立地为1～6的整数；(2)R₂和R₃各自独立地为H、-PO₃H₂、膦酸酯基团、硫酸酯基团、C₃～C₇环烷基、C₂～C₇链烯基、C₂～C₇炔基、C₁～C₇烷酰基、C₁～C₇直链或支链烷基或糖，其中糖为单糖，例如葡糖醛酸基、葡糖基或半乳糖基；(3)R₄为OCH₃、SCH₃或NR₁₀R₁₁，其中R₁₀和R₁₁每个各自独立地为H或C_1-5烷基；(4)X为O或S。)