[发明专利]有丝分裂驱动蛋白抑制剂

摘要

本发明涉及二氢吡咯化合物，其可用于治疗细胞增殖疾病、用于治疗与KSP驱动蛋白活性有关的疾病、以及用于抑制KSP驱动蛋白。本发明还涉及包括这些化合物的组合物、以及使用这些化合物治疗哺乳动物的癌症的方法。

主权项

1.下式I表示的化合物或其可药用盐或立体异构体：其中：a为0或1；b为0或1；m为0、1或2；n为0、1、2或3；r为0或1；s为0或1；t为0、1或2；u为0、1或2；R¹和R²独立地选自：H、(C₁-C₆)烷基、芳基、杂环基和(C₃-C₆)环烷基，其任选被一个、两个或三个选自R⁷的取代基取代；R³选自：1)氢，2)C₁-C₁₀烷基，3)C₁-C₁₀烷基-O-R^d，4)C₂-C₁₀烯基-O-R^d，5)C₂-C₁₀炔基-O-R^d，6)(C₁-C₆-亚烷基)_nC₃-C₈环烷基-O-R^d，7)C₁-C₁₀烷基-(C＝O)_b-NR^cR^c′，8)C₂-C₁₀烯基-(C＝O)_bNR^cR^c′，9)C₂-C₁₀炔基-(C＝O)_bNR^cR^c′，10)(C₁-C₆-亚烷基)_nC₃-C₈环烷基-(C＝O)_bNR^cR^c′，11)C₁-C₁₀烷基-S(O)_m-R^d，12)C₂-C₁₀烯基-S(O)_m-R^d，13)C₂-C₁₀炔基-S(O)_m-R^d，14)(C₁-C₆-亚烷基)_nC₃-C₈环烷基-S(O)_m-R^d，所述烷基、烯基、炔基和环烷基任选被一个或多个选自R⁶的取代基取代；R⁴独立地选自：1)(C＝O)_aO_bC₁-C₁₀烷基，2)(C＝O)_aO_b芳基，3)CO₂H，4)卤代，5)CN，6)OH，7)O_bC₁-C₆全氟烷基，8)O_a(C＝O)_bNR⁸R⁹，9)S(O)_mR^a，10)S(O)₂NR⁸R⁹，11)-OPO(OH)₂；所述烷基、芳基、烯基、炔基、杂环基和环烷基任选被一个、两个或三个选自R⁷的取代基取代；R⁵选自：1)氢；2)(C＝O)_aO_bC₁-C₁₀烷基，3)(C＝O)_aO_b芳基，4)CO₂H，5)卤代，6)CN，7)OH，8)O_bC₁-C₆全氟烷基，9)O_a(C＝O)_bNR⁸R⁹，10)S(O)_mR^a，11)S(O)₂NR⁸R⁹，12)-OPO(OH)₂；所述烷基、芳基、烯基、炔基、杂环基和环烷基任选被一个、两个或三个选自R⁷的取代基取代；R⁶独立地选自：1)(C＝O)_aO_bC₁-C₁₀烷基，2)(C＝O)_aO_b芳基，3)C₂-C₁₀烯基，4)C₂-C₁₀炔基，5)(C＝O)_aO_b杂环基，6)CO₂H，7)卤代，8)CN，9)OH，10)O_bC₁-C₆全氟烷基，11)O_a(C＝O)_bNR⁸R⁹，12)S(O)_mR^a，13)S(O)₂NR⁸R⁹，14)氧代，15)CHO，16)(N＝O)R⁸R⁹，或17)(C＝O)_aO_bC₃-C₈环烷基，18)-OPO(OH)₂；所述烷基、芳基、烯基、炔基、杂环基和环烷基任选被一个、两个或三个选自R⁷的取代基取代；R⁷选自：1)(C＝O)_rO_s(C₁-C₁₀)烷基，2)O_r(C₁-C₃)全氟烷基，3)氧代，4)OH，5)卤代，6)CN，7)(C₂-C₁₀)烯基，8)(C₂-C₁₀)炔基，9)(C＝O)_rO_s(C₃-C₆)环烷基，10)(C＝O)_rO_s(C₀-C₆)亚烷基-芳基，11)(C＝O)_rO_s(C₀-C₆)亚烷基-杂环基，12)(C＝O)_rO_s(C₀-C₆)亚烷基-N(R^b)₂，13)C(O)R^a，14)(C₀-C₆)亚烷基-CO₂R^a，15)C(O)H，16)(C₀-C₆)亚烷基-CO₂H，17)(C＝O)_rN(R^b)₂，18)S(O)_mR^a，19)S(O)₂N(R^b)₂，和20)-OPO(OH)₂；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、亚烷基和杂环基任选被最多三个选自以下的取代基取代：R^b、OH、(C₁-C₆)烷氧基、卤素、CO₂H、CN、O(C＝O)C₁-C₆烷基、氧代、NO₂和N(R^b)₂；R⁸和R⁹独立地选自：1)H，2)(C＝O)O_bC₁-C₁₀烷基，3)(C＝O)O_bC₃-C₈环烷基，4)(C＝O)O_b芳基，5)(C＝O)O_b杂环基，6)C₁-C₁₀烷基，7)芳基，8)C₂-C₁₀烯基，9)C₂-C₁₀炔基，10)杂环基，11)C₃-C₈环烷基，12)SO₂R^a，和13)(C＝O)NR^b₂，所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、烯基和炔基任选被一个、两个或三个选自R⁷的取代基取代，或R⁸和R⁹可与它们所连接的氮一起形成每个环为3-7元环并且除了所述氮之外任选含有一个或两个另外的选自N、O和S的杂原子的单环或双环杂环，所述单环或双环杂环任选被一个、两个或三个选自R⁷的取代基取代，R¹⁰选自：H和F；R¹¹和R¹²独立地选自：F和-CH₂F；R¹³和R¹⁴独立地选自：H和-CH₂F；R^ox不存在或者是氧代；R^a独立地选自：(C₁-C₆)烷基、(C₃-C₆)环烷基、芳基或杂环基，其任选被一个、两个或三个选自R⁷的取代基取代；R^b独立地选自：H、(C₁-C₆)烷基、芳基、杂环基、(C₃-C₆)环烷基、(C＝O)OC₁-C₆烷基、(C＝O)C₁-C₆烷基、(C＝O)芳基、(C＝O)杂环基、(C＝O)NR^eR^e＇或S(O)₂R^a，其任选被一个、两个或三个选自R⁷的取代基取代；R^c和R^c′独立地选自：H、(C₁-C₆)烷基、芳基、NH₂、OH、OR^a、-(C₁-C₆)烷基-OH、-(C₁-C₆)烷基-O-(C₁-C₆)烷基、(C＝O)OC₁-C₆烷基、(C＝O)C₁-C₆烷基、(C＝O)芳基、(C＝O)杂环基、(C＝O)NR^eR^e′、S(O)₂R^a和-(C₁-C₆)烷基-N(R^b)₂，其中烷基任选被一个、两个或三个选自R⁷的取代基取代；或R^c和R^c′可与它们所连接的氮一起形成每个环为3-7元环并且除了所述氮之外任选含有一个或两个另外的选自N、O和S的杂原子的单环或双环杂环，所述单环或双环杂环任选被一个、两个或三个选自R⁷的取代基取代；R^d选自：H、(C₁-C₆)烷基、-(C₂-C₆)烷基-OH、-(C₁-C₆)烷基-O-(C₁-C₆)烷基和-(C₁-C₆)烷基-N(R^b)₂，其中烷基任选被一个、两个或三个选自R⁷的取代基取代；R^e和R^e′独立地选自：H、(C₁-C₆)烷基、芳基、杂环基和(C₃-C₆)环烷基，其任选被一个、两个或三个选自R⁷的取代基取代；或R^e和R^e′可与它们所连接的氮一起形成每个环为3-7元环并且除了所述氮之外任选含有一个或两个另外的选自N、O和S的杂原子的单环或双环杂环，所述单环或双环杂环任选被一个、两个或三个选自R⁷的取代基取代。