[发明专利]组织蛋白酶S的抑制剂

摘要

本发明提供了用于选择性抑制组织蛋白酶S的化合物、组合物和方法。在一个优选的方面，在存在至少一种其它组织蛋白酶同工酶的情况下选择性地抑制组织蛋白酶S。本发明还提供了通过选择性地抑制组织蛋白酶S治疗个体的疾病状态的方法。

主权项

1.具有式(I)的化合物：或其可药用的盐或前体药物，其中：A选自-CH₂-、-O-CH₂-、-NR⁹CH₂-、-CH₂CH₂-和键；R¹选自被0-3个R^1a取代的C₆-C₁₀芳基；含有1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5-至6-员单环的或8-至10-员二环的杂芳基，其中所述的杂芳基被0-3个R^1a所取代；和含有1至2个各自独立地选自N、O和S的杂原子的C₃-C₈杂环，其中所述的杂环被0-2个R^1a所取代；各个R^1a独立地选自F、Cl、Br、CN、NO₂、OH、乙酰基、C(＝O)OR¹⁰、C(＝O)NR¹⁰R¹¹、S(＝O)₂NR¹⁰R¹¹；C₃-C₇环烷基；-SCH₃、-S(＝O)CH₃、-S(＝O)₂CH₃、NR¹²R¹³、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₃全氟代烷基、C₁-C₃全氟代烷氧基、C₁-C₆烷基、被0-3个R¹⁴取代的苯基、含有1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5-至6-员杂芳基，其中所述的杂芳基被0-3个R¹⁴所取代、含有1至2个各自独立地选自N、O和S的杂原子的C₃-C₈杂环，其中所述的杂环被0-2个R¹⁴所取代并且是饱和的或部分不饱和的；R²选自被0-2个R^2a取代的C₁-C₆烷基，其中所述的C₁-C₆烷基可以任选地含有选自-O-、-S-、-S(＝O)-和-S(＝O)₂-的杂原子；被0-1个R^2a取代的C₂-C₆链烯基；被0-1个R^2a取代的C₃-C₆炔基；被0-2个R^2b取代的C₃-C₇环烷基；被0-2个R^2b取代的C₇-C₁₁二环烷基；被0-3个R¹⁴取代的苯基；含有1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5-至6-员杂芳基，其中所述的杂芳基被0-3个R¹⁴所取代；各个R^2a独立地选自被0-3个R¹⁴取代的C₆-C₁₀芳基；全氟代苯基；被0-2个R^2b取代的C₃-C₈环烷基；被0-2个R^2b取代的C₇-C₁₁二环烷基；和含有1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5-至6-员单环的或8-至10-员二环的杂芳基，其中所述的杂芳基被0-3个R¹⁴所取代；各个R^2b独立地选自H、OH、F、Cl、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CF₃和OCF₃；R³选自H和C₁-C₆烷基；R⁴选自H；C(＝O)OR¹⁵；C(＝O)NR¹⁶R¹⁷；被0-2个R¹⁴取代的苯基；含有1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5-至6-员杂芳基，其中所述的杂芳基被0-2个R¹⁴所取代；C₃-C₇环烷基；被0-2个R²⁰取代的C₁-C₆烷基，其中所述的C₁-C₆烷基可以任选地含有选自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)₂-和-NR¹⁶-的杂原子；R⁵、R⁶、R⁷和R⁸各自独立地选自H和C₁-C₆烷基；或者，R⁴和R⁶一起形成C₅-C₇环烷基；各个R⁹独立地选自H和C₁-C₄烷基；R¹⁰和R¹¹各自独立地选自H和C₁-C₄烷基；或者，位于同一个氮上的R¹⁰和R¹¹一起形成含有1-2个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5-至7-员杂环；各个R¹²独立地选自H、C₁-C₄烷基、(C₁-C₄烷基)-C(＝O)-和(C₁-C₄烷基)-S(＝O)₂-；各个R¹³独立地选自H和C₁-C₄烷基；或者，位于同一个氮上的R¹²和R¹³一起形成含有1-2个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5-至7-员杂环；各个R¹⁴独立地选自H、OH、F、Cl、Br、CN、NO₂、COOR¹⁰、C(＝O)NR¹⁰R¹¹、S(＝O)₂NR¹⁰R¹¹、乙酰基、-SCH₃、-S(＝O)CH₃、-S(＝O)₂CH₃、NR¹²R¹³、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₃全氟代烷基、C₁-C₃全氟代烷氧基和C₁-C₆烷基；各个R¹⁵独立地选自H、C₃-C₇环烷基、被0-1个R¹⁸取代的C₁-C₄烷基和被0-3个R¹⁴取代的苯基；各个R¹⁶独立地选自H、C₃-C₈环烷基、被0-3个R¹⁴取代的苯基和被0-1个R¹⁸取代的C₁-C₆烷基；各个R¹⁷独立地选自H和C₁-C₄烷基；或者，位于同一个N原子上的R¹⁶和R¹⁷一起形成含有1-2个各自独立地选自N、O和S的杂原子的C₅-C₇杂环；各个R¹⁸独立地选自H；C₃-C₇环烷基；被0-3个R¹⁴取代的苯基；和含有1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5-至6-员杂芳基，其中所述的5-至6-员杂芳基被0-3个R¹⁴所取代；Ar选自被0-3个R¹⁹取代的苯基和被0-3个R¹⁹取代的含有1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5-至6-员杂芳基；各个R¹⁹独立地选自H、F、Cl、Br、CN、OR²¹、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃、S(＝O)₂NR¹⁰R¹¹、NR¹²R¹³、乙酰基、C(＝O)NR¹⁰R¹¹、CO₂R¹⁰、C(＝NH)NH₂、C₁-C₆烷基、CF₃；和含有1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5-至6员杂芳基，其中所述的杂芳基被0-3个R¹⁴所取代；或者，R¹⁹和R⁸一起形成含有1-2个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5-至7-员杂环，其中所述的5至7员杂环与Ar邻位稠合并且其中所述的5-至7-员杂环可以任选地被0-2个R²²所取代；各个R²⁰独立地选自H；OH；F；Cl；CN；NO₂；C(＝O)OR¹⁵；C(＝O)NR¹⁶R¹⁷；NR¹²R¹³；C₁-C₃全氟代烷氧基；C₁-C₃全氟代烷基；C₁-C₄烷氧基；C₂-C₄链烯基；C₂-C₄炔基；被0-3个R¹⁴取代的苯基；含有1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5-至6-员杂芳基，其中所述的杂芳基被0-3个R¹⁴所取代；含有1至2个各自独立地选自N、O和S的杂原子的C₃-C₈杂环，其中所述的杂环被0-2个R¹⁴所取代并且是饱和的或部分不饱和的；和C₃-C₈环烷基；各个R²¹独立地选自H；CF₃；CHF₂；C₁-C₆烷基；C₃-C₈环烷基；被0-3个R¹⁴取代的苯基；含有1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5-至6-员杂芳基，其中所述的5-至6-员杂芳基被0-3个R¹⁴所取代；和被1个R¹⁸取代的CH₂；且各个R²²独立地选自C₁-C₄烷基、F、Cl和C₁-C₄烷氧基、CF₃和OCF₃，或者两个R²²可以组合形成C₃-C₆环烷基。