[发明专利]作为天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶活化剂和细胞程序死亡诱导剂的4－芳基氨基－喹唑啉

摘要

公开了4－芳基氨基－喹唑啉及其类似物，它们是有效的天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶的活化剂和细胞程序死亡的诱导剂。本发明化合物可用于治疗各种其中发生异常细胞的失控生长和扩散的临床病症。

主权项

1、化合物在制备用于在需要治疗的哺乳动物中抑制微管蛋白的药物中的用途，所述化合物是根据式Ia的化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：A环是6-元芳基、杂芳基或碳环；L是[C(R_L1)(R_L2)]_n或-N(R_L1)C(O)-，其中R_L1和R_L2独立地是H或C_1-6烷基，n是0、1或2；R₁是甲基或乙基；Ar是芳基或杂芳基，它们各自可选地被一个或多个取代基取代，其中每个取代基独立地是H、卤代基、N₃、OH、巯基、硝基、CN、NH₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、卤代-C_1-6烷基、C_2-6烯基-O-、C_2-6炔基-O-、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6酰基、C_1-6酰氧基、-C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基、-C(O)O-C_1-6烷基、C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基-、C_1-6酰基酰氨基、-N(R^a)(R^b)、-C_1-6烷基-C(O)N(R^a)(R^b)、-C(O)N(R^a)(R^b)、N(R^a)(R^b)-C_1-6烷基-、3-、4-、5-或6-元碳环、杂环、芳基或杂芳基，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-6羟基烷基或C_1-6烷基，或者R^a和R^b与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环(例如哌啶基、吡咯烷基和吗啉基)；其中任意这些基团可选地被1-3个取代基取代，其中每个取代基独立地是卤代基、N₃、OH、巯基、硝基、CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_2-6烯基-O-、C_2-6炔基-O-、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6酰基、C_1-6酰氧基、-C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基、-C(O)O-C_1-6烷基、C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基-、C_1-6酰基酰氨基、-N(R^a)(R^b)、-C_1-6烷基-C(O)N(R^a)(R^b)、-C(O)N(R^a)(R^b)、N(R^a)(R^b)-C_1-6烷基-，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-6羟基烷基或C_1-6烷基，或者R^a和R^b与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环；R₂-R₆和R₁₂-R₁₇独立地是H、卤代基、N₃、OH、巯基、硝基、CN、NH₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、卤代-C_1-6烷基、C_2-6烯基-O-、C_2-6炔基-O-、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6酰基、C_1-6酰氧基、-C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基、-C(O)O-C_1-6烷基、C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基-、C_1-6酰基酰氨基、-N(R^a)(R^b)、-C_1-6烷基-C(O)N(R^a)(R^b)、-C(O)N(R^a)(R^b)、N(R^a)(R^b)-C_1-6烷基-、3-、4-、5-或6-元碳环、杂环、芳基或杂芳基，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-6羟基烷基或C_1-6烷基，或者R^a和R^b与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环(例如哌啶基、吡咯烷基和吗啉基)；其中任意这些基团可选地被1-3个取代基取代，其中每个取代基独立地是卤代基、N₃、OH、巯基、硝基、CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_2-6烯基-O-、C_2-6炔基-O-、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6酰基、C_1-6酰氧基、-C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基、-C(O)O-C_1-6烷基、C_1-6烷基-C(O)O-C_1-6烷基-、C_1-6酰基酰氨基、-N(R^a)(R^b)、-C_1-6烷基-C(O)N(R^a)(R^b)、-C(O)N(R^a)(R^b)、N(R^a)(R^b)-C_1-6烷基-，其中R^a和R^b独立地是H、OH(R^a和R^b不都是OH)、C_2-6羟基烷基或C_1-6烷基，或者R^a和R^b与它们都连接的氮原子一起构成3-、4-、5-或6-元杂环，其条件是若A是芳基或杂芳基，则没有取代基R₁₄-R₁₇；B、D、Q、T、U和V独立地是C或N，其中B和D至少有一个是氮；其中若B或D是N，则在该N上没有取代基；其中若A是杂芳基，Q、T、U或V是N，则在该N上没有取代基。