[发明专利]CCK－1受体调节剂

摘要

本发明提供了某些吡唑基CCK－1受体调节剂，其具有通式(I)，其中Ar为芳基或杂芳基，X为烃连接键，Y为键或烃连接键，以及R¹、R²、R³、R⁴和R⁵为某些有机取代基，以及制备式(I)化合物的方法。

主权项

1.一种制备式(I)化合物、其对映体、非对映体、外消旋体和药学上可接受的盐、酯和酰胺的方法，该方法包括手性酯和炔酰卤的加成反应，以形成手性炔加成产物，其中所述式(I)为：式中：R¹为1-或2-位取代基，选自氢，以及a)苯基，任选被R^p单取代、二取代或三取代，或在相邻碳上被-OC_1-4亚烷基O-、-(CH₂)_2-3NH-、-(CH₂)_1-2NH(CH₂)-、-(CH₂)_2-3N(C_1-4烷基)-或-(CH₂)_1-2N(C_1-4烷基)(CH₂)-二取代；R^p选自-OH、-C_1-6烷基、-OC_1-6烷基、苯基、-O苯基、苄基、-O苄基、-C_3-6环烷基、-OC_3-6环烷基、-CN、-NO₂、-N(R^y)R^z(其中R^y和R²独立选自H、C_1-6烷基或C_1-6烯基，或R^y和R^z可与其连接的氮一起形成另外的脂族烃环，所述环为4-7元环，任选具有一个被＞O、＝N-、＞NH或＞N(C_1-4烷基)置换的碳，任选具有一个具-OH取代基的碳，和任选在所述环中具有一个或两个不饱和键)、-(C＝O)N(R^y)R^z、-(N-R^t)COR^t、-(N-R^t)SO₂C_1-6烷基(其中R^t为H或C_1-6烷基或在相同取代基上的两个R^t可与所连接的酰胺一起形成另外的脂族烃环，所述环为4-6元环)、-(C＝O)C_1-6烷基、-(S＝(O)_n1)-C_1-6烷基(其中n1选自0、1或2)、-SO₂N(R^y)R^z、-SCF₃、卤基、-CF₃、-OCF₃、-COOH和-COOC_1-6烷基；b)两个相邻环原子与三元烃部分稠合而形成稠合的五元芳环的苯基或吡啶基，所述部分具有一个被＞O、＞S、＞NH或＞N(C_1-4烷基)置换的碳原子，并且所述部分至多具有一个任选被N置换的另外的碳原子，所稠合的环任选被R^p单、二或三取代；c)两个相邻环原子与四元烃部分稠合而形成稠合的六元芳环的苯基，所述部分具有一个或两个被N置换的碳原子，所稠合的环任选被R^p单、二或三取代；d)萘基，任选被R^p单、二或三取代；e)单环芳香烃基，具有5个环原子，具有一个处于连接点的碳原子，具有一个被＞O、＞S、＞NH或＞N(C_1-4烷基)置换的碳原子，至多具有两个任选被N置换的另外的碳原子，任选被R^p单或二取代，并任选在两个或两个以下所述碳环原子被杂原子置换的条件下与苯稠合，其中苯稠合的部分任选被R^p单、二或三取代；f)单环芳香烃基，具有6个环原子，具有一个处于连接点的碳原子，具有1个或2个被N置换的碳原子，具有一个任选氧化成N-氧化物的N，任选被R^p单或二取代，并任选与苯稠合，其中苯稠合的部分任选被R^p单或二取代；g)金刚烷基或单环C_5-7环烷基，任选具有一个或两个任选被＞O、＞NH或＞N(C_1-4烷基)置换的碳原子，在环上任选具有1个或2个不饱和键并任选具有一个被-OH、＝O或-CH₃取代的环原子；h)C_1-8烷基；i)C_1-4烷基，被选自a)到g)中任一项的取代基单取代；R²选自：i)苯基，任选被R^q单、二或三取代，或在相邻碳上被-OC_1-4亚烷基O-、-(CH₂)_2-3NH-、-(CH₂)_1-2NH(CH₂)-、-(CH₂)_2-3N(C_1-4烷基)-或-(CH₂)_1-2N(C_1-4烷基)(CH₂)-二取代；R^q选自-OH、-C_1-6烷基、-OC_1-6烷基、苯基、-O苯基、苄基、-O苄基、-C_3-6环烷基、-OC_3-6环烷基、-CN、-NO₂、-N(R^y)R^z(其中R^y和R^z独立选自H、C_1-6烷基或C_1-6烯基，或R^y和R^z可与其连接的氮一起形成另外的脂族烃环，所述环为4-7元环，任选具有一个被＞O、＝N-、＞NH或＞N(C_1-4烷基)置换的碳，任选具有一个具-OH取代基的碳，和任选在所述环中具有一个或两个不饱和键)、-(C＝O)N(R^y)R^z、-(N-R^t)COR^t、-(N-R^t)SO₂C_1-6烷基(其中R^t为H或C_1-6烷基或在相同取代基上的两个R^t可与所连接的酰胺一起形成另外的脂族烃环，所述环为4-6元环)、-(C＝O)C_1-6烷基、-(S＝(O)_n)-C_1-6烷基(其中n选自0、1或2)、-SO₂N(R^y)R^z、-SCF₃、卤基、-CF₃、-OCF₃、-COOH和-COOC_1-6烷基；ii)两个相邻环原子与三元烃部分稠合而形成稠合的五元芳环的苯基或吡啶基，所述部分具有一个被＞O、＞S、＞NH或＞N(C_1-4烷基)置换的碳原子，并且所述部分至多具有一个任选被N置换的另外的碳原子，所稠合的环任选被R^q单、二或三取代；iii)两个相邻环原子与四元烃部分稠合而形成稠合的六元芳环的苯基，所述部分具有一个或两个被N置换的碳原子，所稠合的环任选被R^q单、二或三取代；iv)萘基，任选被R^q单、二或三取代；v)单环芳香烃基，具有5个环原子，具有一个处于连接点的碳原子，具有一个被＞O、＞S、＞NH或＞N(C_1-6烷基)置换的碳原子，至多具有一个任选被N置换的另外的碳原子，任选被R^q单或二取代，并任选在两个或两个以下所述碳环原子被杂原子置换的条件下与苯稠合，其中苯稠合的部分任选被R^q单、二或三取代；vi)单环芳香烃基，具有6个环原子，具有一个处于连接点的碳原子，具有1个或2个被N置换的碳原子，具有一个任选氧化成N-氧化物的N，任选被R^p单或二取代，并任选与苯稠合，其中苯稠合的部分任选被R^q单或二取代；R³选自H、卤基和C_1-6烷基；n选自0、1或2，条件是R⁵通过-S-连接时，n为1或2；R⁴选自H、卤基或C_1-6烷基，或在上述结构中存在双键时不存在；Ar选自：A)苯基，任选被R^r单取代、二取代或三取代，或在相邻碳上被-OC_1-4亚烷基O-、-(CH₂)_2-3NH-、-(CH₂)_1-2NH(CH₂)-、-(CH₂)_2-3N(C_1-4烷基)-或-(CH₂)_1-2N(C_1-4烷基)(CH₂)-二取代；R^r选自-OH、-C_1-6烷基、-OC_1-6烷基、苯基、-O苯基、苄基、-O苄基、-C_3-6环烷基、-OC_3-6环烷基、-CN、-NO₂、-N(R^y)R^z(其中R^y和R^z独立选自H、C_1-6烷基或C_1-6烯基，或R^y和R^z可与其连接的氮一起形成另外的脂族烃环；所述环为4-7元环，任选具有一个被＞O、＝N-、＞NH或＞N(C_1-4烷基)置换的碳，任选具有一个被-OH取代的碳，和任选在所述环中具有一个或两个不饱和键)、-(C＝O)N(R^y)R^z、-(N-R^t)COR^t、-(N-R^t)SO₂C_1-6烷基(其中R^t为H或C_1-6烷基或在相同取代基上的两个R^t可与所连接的酰胺一起形成另外的脂族烃环，所述环为4-6元环)、-(C＝O)C_1-6烷基、-(S＝(O)_n1)-C_1-6烷基(其中n1选自0、1或2)、-SO₂N(R^y)R^z、-SCF₃、卤基、-CF₃、-OCF₃、-COOH和-COOC_1-6烷基；B)两个相邻环原子与三元烃部分稠合而形成稠合的五元芳环的苯基或吡啶基，所述部分具有一个被＞O、＞S、＞NH或＞N(C_1-4烷基)置换的碳原子，并且所述部分至多具有一个任选被N置换的另外的碳原子，所稠合的环任选被R^r单、二或三取代；C)两个相邻环原子与四元烃部分稠合而形成稠合的六元芳环的苯基，所述部分具有一个或两个被N置换的碳原子，所稠合的环任选被R^r单、二或三取代；D)萘基，任选被R^r单、二或三取代；E)单环芳香烃基，具有5个环原子，具有一个处于连接点的碳原子，具有一个被＞O、＞S、＞NH或＞N(C_1-4烷基)置换的碳原子，至多具有一个任选被N置换的另外的碳原子，任选被R^r单或二取代，并任选在两个或两个以下所述碳环原子被杂原子置换的条件下与苯稠合，其中苯稠合的部分任选被R^r单、二或三取代；和F)单环芳香烃基，具有6个环原子，具有一个处于连接点的碳原子，具有1个或2个被N置换的碳原子，具有一个任选氧化成N-氧化物的N，任选被R^r单或二取代，并任选与苯稠合，其中苯稠合的部分任选被R^r单或二取代；R⁵选自：I)-COOR⁶，其中R⁶选自H和-C_1-4烷基，II)-CONR⁷R⁸，其中R⁷和R⁸独立地选自氢、任选被羟基取代的C_1-6烷基和C_3-6环烷基，或R⁷和R⁸可与连接的氮原子一起形成另外的脂族烃环，所述环为5-7元环，任选具有一个被＞O、＝N-、＞NH或＞N(C_1-4烷基)置换的碳并在环中任选具有一个或两个不饱和键；和III)四唑基、[1，2，4]三唑-3-基硫基、[1，2，4]三唑-3-基磺酰基、[1，2，4]三唑-3-亚磺酰基和[1，2，3]三唑-4-基硫基、[1，2，3]三唑-4-基磺酰基、[1，2，3]三唑-4-亚磺酰基；及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐和酯。