[发明专利]黑皮素受体激动剂

摘要

提供了式X1－X2－X3－X4－X5－X6－X7－R¹的包含7－12个氨基酸残基的小型环肽。所述肽是MC4受体激动剂，因而可用于肥胖和相关疾病的治疗中。

主权项

1.按照式I的肽 X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-R1 (I)其中X1表示Nle或X-Nle，其中X表示氨基酸或二、三、四或五肽，它由选自D和L型的Asp，Glu，His，Arg，高Arg，Tyr，Asn，Ser，Thr，Lys，Orn，Dap，Dab和Gln的极性或亲水性氨基酸残基组成，并且其中X可进一步包含一个或两个选自Gly、β-Ala或者D和L型的Pro、Hyp和Ala中的氨基酸残基；其中X1的N-末端氨基可选地被酰基部分R-C(O)-所酰化，其中R表示具有多达6个碳原子的烷基或烯基，其中所述烷基可选地被一个或多个选自羟基和氨基的取代基取代；X2表示Glu，Asp，Cys，高Cys，Lys，Orn，Dab，Dap；X3表示Cit，Dab，Dap，环己基甘氨酸，环己基丙氨酸，Val，Ile，叔-丁基甘氨酸，Leu，Tyr，Glu，Ala，Nle，Met，Met(O)，Met(O2)，Gln，Gln(烷基)，Gln(芳基)，Asn，Asn(烷基)，Asn(芳基)，Ser，Thr，Cys，Pro，Hyp，Tic，2-PyAla，3-PyAla，4-PyAla，(2-噻吩基)丙氨酸，3-(噻吩基)丙氨酸，(4-噻唑基)Ala，(2-呋喃基)丙氨酸，(3-呋喃基)丙氨酸，Phe，其中所述Phe的苯基部分可选地被卤素、羟基、烷氧基、硝基、苯甲酰基、甲基、三氟甲基、氨基或氰基取代；X4表示D-Phe，其中D-Phe中的苯基部分可选地被选自卤素、羟基、烷氧基、硝基、甲基、三氟甲基或氰基中的一个或多个取代基取代；X5表示Arg；X6表示Trp，2-Nal，(3-苯并[b]噻吩基)丙氨酸或(S)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸；X7表示Glu，Asp，Cys，高Cys，Lys，Orn，Dab，Dap；其中在X2和X7之间有连键，使得式I的肽或者通过二硫桥(X2和X7独立地均是Cys或高Cys)或者通过由X2或X7的侧链中的羧基基团和X2或X7的侧链中的氨基基团形成的酰胺键成环；R1表示-N(R〃)2或者-OR″，每个R”独立地表示氢或C1-6烷基，它可选地被一个或多个胺或羟基取代；条件是，如果X3表示Hyp，Ala，Pro，Glu，Lys或Gln，并且X1表示Ac-Nle，那么X2不表示Asp；及其任何药学上可接受的盐，溶剂化物或前药。