[发明专利]具有杂环取代基的环胺BASE－1抑制剂

摘要

本发明公开式(I)结构的新化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹为式(I)，X为－O－、－C(R¹⁴)₂－或－N(R)－；Z为－C(R¹⁴)₂－或－N(R)－；t为0、1、2或3；各R和R²为H、烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基烷基、烯基或炔基；各R¹⁴为H、烷基、烯基、炔基、卤素、－CN、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基烷基、－OR³⁵、－N(R²⁴)(R²⁵)及－SR³⁵；R⁴¹为烷基、环烷基、－SO₂(烷基)、－C(O)－烷基、－C(O)－环烷基或－烷基－NH－C(O)CH₃；其余的变量如在说明书中的定义。还公开了含有式(I)化合物的药用组合物及治疗认知或神经退化性疾病的方法。还公开了含有与治疗认知或神经退化性疾病的其它药物联合使用的式(I)化合物的药用组合物及其治疗方法。

主权项

1.一种具有以下结构式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹为X为-O-、-C(R¹⁴)₂-或-N(R)-；Z为-C(R¹⁴)₂-或-N(R)-；t为0、1、2或3；各R独立选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基烷基、烯基和炔基；R²为H、烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、烯基或炔基；R³为H或烷基；R⁴为H或烷基；R⁵为H、烷基、环烷基烷基、芳基或杂芳基；各R¹⁴独立选自H、烷基、烯基、炔基、卤素、-CN、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基烷基、-OR³⁵、-N(R²⁴)(R²⁵)及-SR³⁵；R⁴¹为烷基、环烷基、-SO₂(烷基)、-C(O)-烷基、-C(O)-环烷基或-烷基-NH-C(O)CH₃；且其中l、n、m、Y和R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³如下列(A)至(C)组中的定义：(A)当l为0-3；n为0-3；m为0或m为1且Y为-C(R³⁰)(R³¹)-；且l与n的总和为0-3时：(i)R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹独立选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基烷基、烯基、炔基、卤素、-NO₂、-CN、-N(R¹⁵)(R¹⁶)、-OR¹⁷、-SR¹⁷、-C(O)R¹⁸、-N(R¹⁵)-C(O)R¹⁷、-C(O)OR¹⁷、-C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-O-C(O)R¹⁷及-S(O)_1-2R¹⁸；及R¹²和R¹³独立选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基烷基、烯基、炔基、-C(O)R¹⁸及-C(O)OR¹⁷；或(ii)R⁷和R⁹与它们连接的环碳共同形成稠合环烷基或稠合杂环烷基，且R⁶、R⁸、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³如(A)(i)中的定义；或R¹⁰和R¹¹与它们连接的环碳共同形成-C(O)-；或R¹²和R¹³与它们连接的环碳共同形成-C(O)-；或(iii)R⁶和R⁷与它们连接的环碳共同形成-C(＝O)-，且R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³如(A)(i)中的定义；或(iv)R⁸和R⁹与它们连接的环碳共同形成-C(＝O)-，且R⁶、R⁷、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³如(A)(i)中的定义；(B)当l为1；n为0-2；且m为0时：R⁶和R⁸与它们连接的环碳共同形成稠合芳基或稠合杂芳基，R⁷和R⁹形成一个键，且R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³如(A)(i)中的定义；(C)当l为0-3；n为0-3；m为1且Y为-O-、-NR¹⁹-、-S-、-SO-或-SO₂-；且l和n的总和为0-3时：R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹²和R¹³独立选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基烷基、烯基、炔基、-C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-C(O)R¹⁸、-C(O)OR¹⁷及-O-C(O)R¹⁷；且R¹⁰和R¹¹如(A)(i)中的定义，或R¹⁰和R¹¹与它们连接的环碳共同形成-C(O)-；或R¹²和R¹³与它们连接的环碳共同形成-C(O)-；或当Y为-O-或-NR¹⁹-时，R⁶和R⁷与它们连接的环碳共同形成-C(O)-；或当Y为-O-或-NR¹⁹-时，R⁸和R⁹与它们连接的环碳共同形成-C(O)-；其中R¹⁵为H或烷基；R¹⁶为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基烷基、烯基或炔基；或R¹⁵和R¹⁶与它们连接的氮形成杂环烷基环；R¹⁷为H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、烯基或炔基；R¹⁸为H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、烯基、炔基或-N(R²⁴)(R²⁵)；R¹⁹为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基烷基、-COR¹⁸、-C(O)OR⁴⁰、-SOR¹⁸、-SO₂R¹⁸或-CN；R²⁴和R²⁵独立选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基烷基、烯基和炔基；或R²⁴和R²⁵与它们连接的氮原子共同形成3-7元杂环烷基环；R³⁰为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基烷基、烯基、炔基、卤素、-NO₂、-CN、-N(R¹⁵)(R¹⁶)、-OR¹⁷、-SR¹⁷、-C(O)R¹⁸、-N(R¹⁵)-C(O)R¹⁷、-C(O)OR¹⁷、-C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-O-C(O)R¹⁷或-S(O)_1-2R¹⁸；R³¹为H或烷基；且其中在R、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁴、R²⁵和R³⁰中的烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烯基和炔基各自独立为未取代的或由1至5个独立选自卤素、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-NO₂、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基、-N(R³³)(R³⁴)、-NH(环烷基)、酰氧基、-OR³⁵、-SR³⁵、-C(O)R³⁶、-C(O)OR³⁵、-PO(OR³⁵)₂、-NR³⁵C(O)R³⁶、-NR³⁵C(O)OR³⁹、-NR³⁵S(O)_0-2R³⁹及-S(O)_0-2R³⁹的R³²基团取代；或环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基中相同环碳原子上的两个R³²基团共同形成＝O；R³³和R³⁴独立选自H及烷基；R³⁵为H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、烯基或炔基；R³⁶为H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、烯基、炔基或-N(R³⁷)(R³⁸)；R³⁷和R³⁸独立选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基烷基、烯基和炔基；或R³⁷和R³⁸与它们连接的氮原子共同形成3-7元杂环烷基环；R³⁹为烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、烯基或炔基；及R⁴⁰为烷基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、烯基或炔基。