[发明专利]用作HIV整合酶抑制剂的羟基吡啶并吡咯并吡嗪二酮化合物

摘要

羟基取代的吡啶并吡咯并吡嗪二酮化合物是HIV整合酶抑制剂和HIV复制抑制剂。在一个实施方案中，所述二酮化合物是式(I)化合物：其中a、b、A、B、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸如本文所定义。本发明化合物可用于预防或治疗HIV感染，和用于预防AIDS、延迟AIDS的发作和治疗AIDS。本发明化合物可以以化合物自身或可药用盐的形式用于抗HIV感染和AIDS。本发明化合物及其盐可以用作药物组合物的组分，并任选与其它抗病毒剂、免疫调节剂或疫苗联合使用。

主权项

1.式I化合物或其可药用盐，其中：环中的键“a”是单键或双键；环中的键“b”是单键或双键，条件是，当键“b”是双键时，R⁷和R⁸都不存在；A和B当中有一个是N，且A和B当中另一个是C；表示中央的5元环是吡咯基；R¹是-C_1-6烷基-R^J，其中R^J是：(A)芳基，所述芳基任选被1-5个取代基取代，每一所述取代基独立地为(1)-C_1-6烷基，所述烷基任选被1-3个分别独立地为下列基团的取代基取代：-OH、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基、-CN、-NO₂、-N(R^a)R^b、-C(＝O)N(R^a)R^b、-C(＝O)R^a、-CO₂R^c、-S(O)_nR^c、-SO₂N(R^a)R^b、-N(R^a)C(＝O)R^b、-N(R^a)CO₂R^c、-N(R^a)SO₂R^c、-N(R^a)SO₂N(R^a)R^b、-OC(＝O)N(R^a)R^b或-N(R^a)C(＝O)N(R^a)R^b，(2)-O-C_1-6烷基，其任选被1-3个分别独立地为下列基团的取代基取代：-OH、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基、-S(O)_nR^c、-C(＝O)N(R^a)R^b、-SO₂N(R^a)R^b、-N(R^a)C(＝O)R^b、-N(R^a)CO₂R^c、-N(R^a)SO₂R^c、-N(R^a)SO₂N(R^a)R^b、-OC(＝O)N(R^a)R^b或-N(R^a)C(＝O)N(R^a)R^b，(3)-C_1-6卤代烷基，(4)-O-C_1-6卤代烷基，(5)-OH，(6)卤素，(7)-CN，(8)-NO₂，(9)-N(R^a)R^b，(10)-C(＝O)N(R^a)R^b，(11)-C(＝O)R^a，(12)-CO₂R^c，(13)-SR^c，(14)-S(＝O)R^c，(15)-SO₂R^c，(16)-N(R^a)SO₂R^c，(17)-SO₂N(R^a)R^b，(18)-N(R^a)C(＝O)R^b，(19)-N(R^a)CO₂R^c，(20)苯基，或(21)苄基；或(B)含有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的5或6元杂芳环；其中所述杂芳环(i)任选被1-4个分别独立地为下列基团的取代基取代：卤素、-OH、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基或-O-C_1-6卤代烷基；和(ii)任选被1或2个分别独立地为芳基或-C_1-6烷基-芳基的取代基取代；R²是：(1)-H，(2)-C_1-6烷基，(3)-C_1-6卤代烷基，或(4)-C_1-6烷基，所述烷基被一个下列基团取代：-OH、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基、-CN、-NO₂、-N(R^a)R^b、-C(＝O)N(R^a)R^b、-C(＝O)R^a、-CO₂R^c、-S(O)_nR^c、-SO₂N(R^a)R^b、-N(R^a)C(＝O)R^b、-N(R^a)CO₂R^c、-N(R^a)SO₂R^c、-N(R^a)SO₂N(R^a)R^b、-OC(＝O)N(R^a)R^b、-N(R^a)C(＝O)N(R^a)R^b或-N(R^a)-OR^b；R³是：(1)-H，(2)-C_1-6烷基，所述烷基任选被一个下列基团取代：-OH、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基、-CN、-NO₂、-N(R^a)R^b、-C(＝O)N(R^a)R^b、-C(＝O)R^a、-CO₂R^c、-S(O)_nR^c、-SO₂N(R^a)R^b、-N(R^a)-C(R^b)＝O、-N(R^a)SO₂R^c、-N(R^a)SO₂N(R^a)R^b、-OC(＝O)N(R^a)R^b、-N(R^a)C(＝O)N(R^a)R^b、-O-C_1-6烷基-C(＝O)N(R^a)R^b、-S-C_1-6烷基-C(＝O)N(R^a)R^b、-N(R^a)-C_1-6烷基-C(＝O)N(R^a)R^b、-N(SO₂R^c)-C_1-6烷基-C(＝O)N(R^a)R^b或-N(R^a)-OR^b；(3)-C_1-6卤代烷基，(4)-C(＝O)R^a，(5)-CO₂R^c，(6)-C(＝O)N(R^a)R^b，(7)-SO₂N(R^a)R^b，(8)-C_2-6链烯基，(9)-C_2-6链烯基-C(＝O)-N(R^a)R^b，(10)-C_2-5炔基，(11)-C_2-5炔基-CH₂N(R^a)R^b，(12)-C_2-5炔基-CH₂OR^a，(13)-C_2-5炔基-CH₂S(O)_nR^c，(14)-R^K，(15)被R^K取代的-C_1-6烷基，(16)被R^K取代的-C_1-6卤代烷基，(17)-C_1-6烷基-O-R^K，(18)-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基-R^K，(19)-C_1-6烷基-S(O)_n-R^K，(20)-C_1-6烷基-S(O)_n-C_1-6烷基-R^K，(21)-C_1-6烷基-N(R^a)-R^K，(22)-C_1-6烷基-N(R^a)-C_1-6烷基-R^K，(23)-C_1-6烷基-N(R^a)-C_1-6烷基-OR^K，条件是：-N(R^a)-部分与-OR^K部分不都连接在-C_1-6烷基-部分的同一个碳上，(24)-C_1-6烷基-C(＝O)-R^K，(25)-C_1-6烷基-C(＝O)N(R^a)-R^K，(26)-C_1-6烷基-N(R^a)C(＝O)-R^K，(27)-C_1-6烷基-C(＝O)N(R^a)-C_1-6烷基-R^K，(28)-C_1-6烷基-N(R^a)-S(O)_nR^K，(29)-C_1-6烷基-N(R^a)-C_1-6烷基-S(O)_nR^K，(30)卤素，(31)-C(＝O)N(R^d)R^e，(32)-C(＝O)N(R^a)OR^b，(33)-CN，(34)-N(R^a)C(＝O)R^b(35)-N(R^a)CO₂R^c，(36)-N(R^a)SO₂R^c，(37)-N(R^a)C(＝O)C(＝O)N(R^a)R^b，(38)-N(R^a)C(＝O)C(＝O)N(R^d)R^e，(39)-N(R^a)C(＝O)N(R^a)R^b，(40)-N＝C(R^a)N(R^a)R^b，(41)-N＝C[N(R^a)R^b]-N(R^a)R^b，(42)-SR^c，(43)-S(O)R^c，(44)-SO₂R^c，或(45)-SO₂N(R^a)R^b；其中R^K是(i)芳基，所述芳基任选被1-5个分别独立地为下列基团的取代基取代：-C_1-6烷基、-C_1-6烷基-OH、-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基、-C_1-6烷基-O-C_1-6卤代烷基、-C_1-6烷基-N(R^a)R^b、-C_1-6烷基-C(＝O)N(R^a)R^b、-C_1-6烷基-C(＝O)R^a、-C_1-6烷基-CO₂R^c、-C_1-6烷基-S(O)_nR^c、-O-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6卤代烷基、-OH、卤素、-CN、-NO₂、-N(R^a)R^b、-C(＝O)N(R^a)R^b、-C(＝O)R^a、-CO₂R^c、-S(O)_nR^c或-SO₂N(R^a)R^b；(ii)包含至少一个碳原子和1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7元饱和或单不饱和杂环，其中所述杂环：(a)任选被1-5个分别独立地为下列基团的取代基取代：卤素、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基或氧代基；和(b)任选被芳基或HetA单取代；其中HetA是包含1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的5或6元杂芳环，其中所述杂芳环任选与苯环稠合，并且所述任选稠合的杂芳环任选被1-4个分别独立地为下列基团的取代基取代：-OH、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基或-O-C_1-6卤代烷基；或(iii)包含1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的5或6元杂芳环，其中所述杂芳环任选被1-4个分别独立地为下列基团的取代基取代：-OH、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基或-O-C_1-6卤代烷基；R⁴是：(1)-H，(2)-C_1-6烷基，(3)被OH、SR^c、S(O)R^c、SO₂R^c或-N(R^a)SO₂R^c取代的-C_1-6烷基，(4)被-C_3-8环烷基取代的-C_1-6烷基，(5)被芳基取代的-C_1-6烷基，其中所述芳基任选被1-3个分别独立地为下列基团的取代基取代：卤素、-OH、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基或-O-C_1-6卤代烷基，(6)-CO₂R^c，(7)-C(＝O)N(R^a)R^b，(8)-C(＝O)N(R^d)R^e，或(9)芳基，所述芳基任选被1-3个分别独立地为下列基团的取代基取代：卤素、-OH、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基或-O-C_1-6卤代烷基；R⁵是：(1)-H，(2)-C_1-6烷基，或(3)被-C(＝O)N(R^a)R^b或-C(＝O)N(R^d)R^e取代的-C_1-6烷基；R⁶是-H、-C_1-6烷基、R^L或-C_1-6烷基-R^L，其中R^L是：(A)芳基，所述芳基任选被1-5个取代基取代，每一所述取代基独立地为(1)-C_1-6烷基，所述烷基任选被1-3个分别独立地为下列基团的取代基取代：-OH、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基、-CN、-NO₂、-N(R^a)R^b、-C(＝O)N(R^a)R^b、-C(＝O)R^a、-CO₂R^c、-S(O)_nR^c、-SO₂N(R^a)R^b、-N(R^a)C(＝O)R^b、-N(R^a)CO₂R^c、-N(R^a)SO₂R^c、-N(R^a)SO₂N(R^a)R^b、-OC(＝O)N(R^a)R^b或-N(R^a)C(＝O)N(R^a)R^b，(2)-O-C_1-6烷基，其任选被1-3个分别独立地为下列基团的取代基取代：-OH、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基、-S(O)_nR^c、-C(＝O)N(R^a)R^b、-SO₂N(R^a)R^b、-N(R^a)C(＝O)R^b、-N(R^a)CO₂R^c、-N(R^a)SO₂R^c、-N(R^a)SO₂N(R^a)R^b、-OC(＝O)N(R^a)R^b或-N(R^a)C(＝O)N(R^a)R^b，(3)-C_1-6卤代烷基，(4)-O-C_1-6卤代烷基，(5)-OH，(6)卤素，(7)-CN，(8)-NO₂，(9)-N(R^a)R^b，(10)-C(＝O)N(R^a)R^b，(11)-C(＝O)R^a，(12)-CO₂R^c，(13)-SR^c，(14)-S(＝O)R^c，(15)-SO₂R^c，(16)-N(R^a)SO₂R^c，(17)-SO₂N(R^a)R^b，(18)-N(R^a)C(＝O)R^b，(19)-N(R^a)CO₂R^c，(20)苯基，或(21)苄基；(B)含有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的5或6元杂芳环；其中所述杂芳环(i)任选被1-4个分别独立地为下列基团的取代基取代：卤素、-OH、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基或-O-C_1-6卤代烷基；和(ii)任选被1或2个分别独立地为芳基或-C_1-6烷基-芳基的取代基取代；或(C)任选被1-3个分别独立地为-C_1-6烷基的取代基取代的-C_3-8环烷基；R⁷是-H或-C_1-6烷基；或者，R⁵与R⁷一起形成氧代基(＝O)或硫代基(＝S)，或者R⁵和R⁷与它们都连接于其上的环碳原子一起形成-C_3-8环烷基；R⁸是-H或-C_1-6烷基；或者，R⁴和R⁸与它们都连接于其上的环碳原子一起形成-C_3-8环烷基；或者R⁷和R⁸不存在，并且R⁴和R⁵与它们分别连接的环碳原子以及键“b”一起形成：(i)苯环或含有1或2个氮原子的6元杂芳环，其中所述稠合环任选被1-3个分别独立地为下列基团的取代基取代：卤素、-OH、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基或-O-C_1-6卤代烷基，或(ii)C_3-6环烷烃环；每个R^a和R^b独立地为-H或-C_1-6烷基；每个R^c独立地为-C_1-6烷基；每个R^d和R^e与它们都连接于其上的N原子一起形成4-7元饱和杂环，除了与R^d和R^e连接的氮以外，所述饱和杂环还任选包含选自N、O和S的杂原子，其中S任选被氧化成S(O)或S(O)₂，并且其中所述饱和杂环任选被1或2个C_1-6烷基取代；且每个n独立地为等于0、1或2的整数。