[发明专利]利福霉素类似物及其应用

摘要

本发明涉及用在治疗或预防多种微生物感染的利福霉素类似物。在一种情形中，该类似物在25－位乙酰化，是利福霉素。在另一情况中，该类似物在25－位脱乙酰化。在其他情形中，苯并噻嗪并利福霉素类似物在苯环的不同位置衍生化，包括3’－羟基类似物，4’－和/或烷氧基类似物，和多种掺杂在环胺部分中的5’取代基。

主权项

1.具有式(I)的化合物：或其药学可接受盐，其中A是H，OH，O-(C₁-C₆烷基)，或O-(C₁-C₄烷芳基)，W是O、S或NR¹，其中R¹是H或C₁-C₆烷基；X是H或COR²，其中R²是C₁-C₆烷基，它可以被1-5个羟基取代，或O-(C₃-C₇烷基)，它可以被1-4个羟基取代，其中各烷基碳不与一个以上的氧键合；Y是H，OR³，或卤素(Hal)；Z是H，OR³，或Hal；R³是C₁-C₆烷基；和R⁴具有下式：其中，当m和n分别是1时，R⁵和R⁶分别是H，或R⁵和R⁶一起是＝O；R⁷和R¹⁰一起构成单键或C₁-C₃连接基，它任选地含有非连位O、S或N(R²³)，R⁷和R¹²一起构成单键或C₁-C₂连接基，其任选地含有非连位O、S或N(R²³)，或R⁷和R¹⁴一起构成单键或C₁连接基，其中R²³是H，C₁-C₆烷基，COR²⁴，CO₂R²⁴，或CONHR²⁴，CSR²⁴，COSR²⁴，CSOR²⁴，CSNHR²⁴，SO₂R²⁴，或SO₂NHR²⁴，其中R²⁴是C₁-C₆烷基，C₆-C₁₂芳基，C₁-C₄烷芳基，杂芳基或C₁-C₄烷杂芳基；R⁸是H，C₁-C₆烷基，或C₁-C₄烷芳基，或R⁸和R¹²一起构成单键，或R⁸和R⁹一起是＝N-OR¹⁸，其中R¹⁸是H，C₁-C₆烷基，或C₁-C₄烷芳基；R⁹是H，C₁-C₆烷基，或C₁-C₄烷芳基，或R⁹和R⁸一起是＝N-OR¹⁸；R¹⁰是H，C₁-C₆烷基，或C₁-C₄烷芳基，或R¹⁰和R⁷一起构成单键或C₁-C₃连接基，其任选地含有非连位O、S或N(R²³)，或R¹⁰和R¹⁶一起构成C₁-C₂烷基连接基，其任选地含有非连位O、S或N(R²³)，或R¹⁰和R¹⁷一起构成C₁-C₃烷基连接基，其任选地含有非连位O、S或N(R²³)，或R¹⁰和R¹¹一起是＝O，其中R²³是H，C₁-C₆烷基，COR²⁴，CO₂R²⁴或CONHR²⁴，CSR²⁴，COSR²⁴，CSOR²⁴，CSNHR²⁴，SO₂R²⁴，或SO₂NHR²⁴，其中R²⁴是C₁-C₆烷基，C₆-C₁₂芳基，C₁-C₄烷芳基，杂芳基或C₁-C₄烷杂芳基；R¹¹是H，或R¹¹和R¹⁰一起是＝O；R¹²是H，C₁-C₆烷基或C₁-C₄烷芳基，或R¹²和R⁷一起构成单键或C₁-C₂连接基，其任选地含有非连位O、S或N(R²³)，或R¹²和R⁸一起构成单键，或R¹²和R¹⁶一起构成C₂-C₄烷基连接基，其任选地含有非连位O、S或N(R²³)，其中R²³是H，C₁-C₆烷基，COR²⁴，CO₂R²⁴，或CONHR²⁴，CSR²⁴，COSR²⁴，CSOR²⁴，CSNHR²⁴，SO₂R²⁴，或SO₂NHR²⁴，其中R²⁴是C₁-C₆烷基，C₆-C₁₂芳基，C₁-C₄烷芳基，杂芳基或C₁-C₄烷杂芳基；R¹³和R¹⁵分别是H，C₁-C₆烷基或C₁-C₄烷芳基；R¹⁴是H，C₁-C₆烷基或C₁-C₄烷芳基，或R¹⁴和R⁷一起构成单键或C₁连接基；R¹⁶是H，C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷氧基，C₆-C₁₂芳基，杂芳基，C₁-C₄烷芳基或C₁-C₄烷杂芳基，或R¹⁶和R¹²一起构成C₂-C₄烷基连接基，其任选地含有非连位O、S或N(R²³)，或R¹⁶和R¹⁰一起构成C₁-C₂烷基连接基，其任选地含有非连位O、S或N(R²³)，其中R²³是H，C₁-C₆烷基，COR²⁴，CO₂R²⁴，或CONHR²⁴，CSR²⁴，COSR²⁴，CSOR²⁴，CSNHR²⁴，SO₂R²⁴，或SO₂NHR²⁴，其中R²⁴是C₁-C₆烷基，C₆-C₁₂芳基，C₁-C₄烷芳基，杂芳基或C₁-C₄烷杂芳基；和R¹⁷是H，C₁-C₆烷基，COR¹⁹，CO₂R¹⁹，或CONHR¹⁹，CSR¹⁹，COSR¹⁹，CSOR¹⁹，CSNHR¹⁹，SO₂R¹⁹或SO₂NHR¹⁹，其中R¹⁹是C₁-C₆烷基，C₆-C₁₂芳基，C₁-C₄烷芳基，杂芳基，或C₁-C₄烷杂芳基或R¹⁷和R¹⁰一起构成C₁-C₃烷基连接基，其任选地含有非连位O、S或N(R²³)，其中R²³是H，C₁-C₆烷基，COR²⁴，CO₂R²⁴，或CONHR²⁴，CSR²⁴，COSR²⁴，CSOR²⁴，CSNHR²⁴，SO₂R²⁴，或SO₂NHR²⁴，其中R是C₁-C₆烷基，C₆-C₁₂芳基，C₁-C₄烷芳基，杂芳基，或C₁-C₄烷杂芳基；或当m是0和n是1时，R⁷和R¹⁰一起构成单键或C₁-C₄连接基，其任选地含有非连位O、S或N(R²³)-，R⁷和R¹²一起构成单键或C₁-C₃连接基，其任选地含有非连位O、S或N(R²³)，或R⁷和R¹⁴一起构成单键或C₁-C₂连接基，其任选地含有非连位O、S或N(R²³)，其中R²³是H，C₁-C₆烷基，COR，CO₂R²⁴或CONHR²⁴，CSR²⁴，COSR²⁴，CSOR²⁴，CSNHR²⁴，SO₂R²⁴，或SO₂NHR²⁴，其中R²⁴是C₁-C₆烷基，C₆-C₁₂芳基，C₁-C₄烷芳基，杂芳基或C₁-C₄烷杂芳基；各R⁸、R⁹和R¹¹分别是H；R¹⁵是H，C₁-C₆烷基或C₁-C₄烷芳基；R¹⁰是H或R¹⁰和R⁷一起构成单键或C₁-C₄连接基，其任选地含有非连位O、S或N(R²³)，其中R²³是H，C₁-C₆烷基，COR²⁴，CO₂R²⁴或CONHR²⁴，CSR²⁴，COSR²⁴，CSOR²⁴，CSNHR²⁴，SO₂R²⁴，或SO₂NHR²⁴，其中R²⁴是C₁-C₆烷基，C₆-C₁₂芳基，C₁-C₄烷芳基，杂芳基，或C₁-C₄烷杂芳基；R¹²是H，C₁-C₆烷基，或C₁-C₄烷芳基，或R¹²和R⁷一起构成单键或C₁-C₃连接基，其任选地含有非连位O、S或N(R²³)，R¹²和R¹³一起构成-CH₂CH₂-连接基，或R¹²和R¹⁶一起构成C₂-C₄烷基连接基，其任选地含有非连位O、S或N(R²³)，其中R²³是H，C₁-C₆烷基，COR²⁴，CO₂R²⁴或CONHR²⁴，CSR²⁴，COSR²⁴，CSOR²⁴，CSNHR²⁴，SO₂R²⁴或SO₂NHR²⁴，其中R²⁴是C₁-C₆烷基，C₆-C₁₂芳基，C₁-C₄烷芳基，杂芳基或C₁-C₄烷杂芳基；R¹³是H，C₁-C₆烷基，C₁-C₄烷芳基，或R¹³和R¹²一起构成-CH₂CH₂-连接基；R¹⁴是H，C₁-C₆烷基，或C₁-C₄烷芳基，或R¹⁴和R⁷一起构成单键或C₁-C₂连接基，其任选地含有非连位O、S或N(R²³)，其中R²³是H，C₁-C₆烷基，COR²⁴，CO₂R²⁴或CONHR²⁴，CSR²⁴，COSR²⁴，CSOR²⁴，CSNHR²⁴，SO₂R²⁴，或SO₂NHR，其中R是C₁-C₆烷基，C₆-C₁₂芳基，C₁-C₄烷芳基，杂芳基或C₁-C₄烷杂芳基；R¹⁶是H，C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷氧基，C₆-C₁₂芳基，杂芳基，C₁-C₄烷芳基，或C₁-C₄烷杂芳基或R¹⁶和R¹²一起构成C₂-C₄烷基连接基，其任选地含有非连位O、S或N(R²³)，其中R²³是H，C₁-C₆烷基，COR²⁴，CO₂R²⁴，或CONHR²⁴，CSR²⁴，COSR²⁴，CSOR²⁴，CSNHR²⁴，SO₂R²⁴，或SO₂NHR²⁴，其中R²⁴是C₁-C₆烷基，C₆-C₁₂芳基，C₁-C₄烷芳基，杂芳基或C₁-C₄烷杂芳基；和R¹⁷是H，C₁-C₆烷基，COR¹⁹，COR¹⁹，或CONHR¹⁹，CSR¹⁹COSR¹⁹，CSOR¹⁹，CSNHR¹⁹，SO₂R¹⁹，或SO₂NHR¹⁹，其中R¹⁹是C₁-C₆烷基，C₆-C₁₂芳基，C₁-C₄烷芳基，杂芳基，或C₁-C₄烷杂芳基；或A是OH；X是H；W、和Z定义如上；和R⁴选自：其中R²¹是H，C₁-C₆烷基，C₆-C₁₂芳基，杂芳基，C₁-C₄烷芳基，或C₁-C₄烷杂芳基，R²⁰是H，C₁-C₆烷基，COR¹⁹，CO₂R¹⁹或CONHR¹⁹，CSR¹⁹，COSR¹⁹，CSOR¹⁹，CSNHR¹⁹，SO₂R¹⁹或SO₂NHR¹⁹，其中R¹⁹是C₁-C₆烷基，C₆-C₁₂芳基，C₁-C₄烷芳基，杂芳基，或C₁-C₄烷杂芳基；或A是OH；X是COCH₃；W、Y和Z定义如上；和R⁴选自：其中R²¹是H，C₁-C₆烷基，C₆-C₁₂芳基，杂芳基，C₁-C₄烷芳基或C₁-C₄烷杂芳基，R²⁰是H，C₁-C₆烷基，COR¹⁹，CO₂R¹⁹或CONHR¹⁹，CSR¹⁹，COSR¹⁹，CSOR¹⁹，CSNHR¹⁹，SO₂R¹⁹，或SO₂NHR¹⁹，其中R¹⁹是C₁-C₆烷基，C₆-C₁₂芳基，C₁-C₄烷芳基，杂芳基，或C₁-C₄烷杂芳基；或A是OH；X是H或COCH₃；W、Y和Z定义如上；和R⁴是条件是Y和Z的一个或两者是卤素，或A是H或OH；X是H或COCH₃；W、Y和Z定义如上；和R⁴是其中R²²是H，C₁-C₆烷基，C₆-C₁₂芳基，杂芳基，C₁-C₄烷芳基，C₁-C₄烷杂芳基，COR²⁴，CO₂R²⁴，CONHR²⁴，CSR²⁴，COSR²⁴，CSOR²⁴，CSNHR²⁴，SO₂R²⁴，或SO₂NHR²⁴，其中R²⁴是C₁-C₆烷基，C₆-C₁₂芳基，C₁-C₄烷芳基，杂芳基，或C₁-C₄烷杂芳基，和r是1-2，或A是H或OH；X是H或COCH₃；W、Y和Z定义如上；和R⁴是其中R²¹是H，C₁-C₆烷基，C₆-C₁₂芳基，杂芳基，C₁-C₄烷芳基或C₁-C₄烷杂芳基，或A是H或OH；X是H或COCH₃；W、Y，和Z定义如上；和R⁴是其中＝E是＝O或(H，H)，R²²是H，C₁-C₆烷基，C₆-C₁₂芳基，杂芳基，C₁-C₄烷芳基，C₁-C₄烷杂芳基，COR²⁴，CO₂R²⁴，CONHR²⁴，CSR²⁴，COSR²⁴，CSOR²⁴，CSNHR²⁴，SO₂R²⁴，或SO₂NHR²⁴，其中R²⁴是C₁-C₆烷基，C₆-C₁₂芳基，C₁-C₄烷芳基，杂芳基，或C₁-C₄烷杂芳基，r是1-2，和s是0-1，或A是H或OH；X是H或COCH₃；W、Y和Z如上所述；和R⁴是