[发明专利]CCR3受体拮抗剂

摘要

本发明涉及式(I)的化合物：其中R²，R³，R⁴，R⁹，Ar，U_c，X，Y，Q，n和p如说明书中所定义。该化合物可以用作CCR－3受体拮抗剂，因此可以用于治疗CCR－3介导的疾病。

主权项

1.一种式(I)的化合物：其中：Ar为芳基或杂芳基；Q为-C(＝O)-或C_1-2亚烷基；X为N或N⁺R^9aZ^-；Y为CR^9a或N；Z为药学上可接受的阴离子；R²为氢或C_1-8烷基；R³和R⁴相互独立地为氢，C_1-8烷基，取代的C_1-8烷基，C_2-8链烯基，C_3-7环烷基，芳基，杂芳基，杂环基，杂烷基，-(C_1-8亚烷基)-C(＝O)-Z¹，或-(C_1-8亚烷基)-C(O)₂Z¹，其中Z¹为C_1-8烷基，卤代C_1-8烷基，C_1-8烷氧基，卤代C_1-8烷氧基，羟基，氨基，烷基氨基，芳基，芳基C_1-8烷基，芳氧基，芳基C_1-8烷氧基，杂芳基，或杂芳基氧基；U_c选自：(S)，(T)，(V)，和(W)，其中T¹为O，S，或NR⁵，其中R⁵选自：氢，C_1-8烷基，取代的C_1-8烷基，C_3-7环烷基，和杂环基；并且V¹和W¹限定任选取代的五-至-六元杂环环，条件是在U_c为T和T¹为S时，那么R³和R⁴中的至少一个不为氢，和条件是在X和Y都为N时，U_c不为T；R⁹与哌啶基或哌嗪基环的任意可利用的碳原子连接，且选自：羟基，C_1-4烷氧基，氧代(＝O)，卤素，氰基，卤代C_1-4烷基，卤代C_1-4烷氧基，和C_1-4烷基，其任选被一个或两个独立地选自R¹⁵的取代基所取代；R^9a和R^9b独立地选自：氢和C_1-8烷基，其任选被一个或两个独立地选自R¹⁵的取代基所取代；R¹⁰与苯并或苯基环的任意可利用的碳原子连接，并且在每种情况下独立地选自：C_1-8烷基，取代的C_1-8烷基，羟基，C_1-8烷氧基，卤素，氰基，卤代C_1-8烷氧基，氨基，烷基氨基，杂环基，杂芳基，C_3-7环烷基或苯基，所述的杂环基，杂芳基，C_3-7环烷基和苯基任选被一个至三个独立地选自R¹⁶的取代基所取代；R¹⁵在每种情况下独立地选自：羟基，C_1-4烷氧基，卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基和烷基氨基；R¹⁶在每种情况下独立地选自：C_1-4烷基，羟基，C_1-4烷氧基，卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基和烷基氨基；m为0，1，2，3，或4；n为0或1；和p为0，1，2，3或4；或其前药，异构体，异构体的混合物，或药学上可接受的盐；其中术语“芳基”是指任选被一个、两个或三个取代基取代的单环或双环芳族烃基，所述的取代基选自C_1-8烷基，杂烷基，酰基，酰氨基，氨基，烷基氨基，C_1-8烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，-SO₂NR’R”(其中R’和R”独立地为氢或C_1-8烷基)，C_1-8烷氧基，卤代C_1-8烷氧基，C_1-8烷氧羰基，氨基甲酰基，羟基，卤素，硝基，氰基，巯基，亚甲二氧基，亚乙二氧基，酰基C_1-8烷基，酰氨基C_1-8烷基，羟基C_1-8烷基，C_1-8烷氧基C_1-8烷基，卤代C_1-8烷氧基C_1-8烷基，氰基C_1-8烷基，氨基C_1-8烷基，烷基氨基C_1-8烷基，卤代C_1-8烷基，卤代C_1-8烷基(C_1-8烷基)，C_1-8烷氧羰基C_1-8烷基，烷基磺酰基C_1-8烷基，烷基亚磺酰基C_1-8烷基，C_1-8烷硫基C_1-8烷基和任选取代的苯基；术语“杂芳基”是指5-12个环原子的至少含有一个芳香环的单环或双环基团，所述的芳香环含有一个、两个或三个选自N、O和S的环杂原子，其余的环原子是C，条件是当杂芳基为双环体系时，杂芳基的连接点位于含有至少一个杂原子的芳香环上，并且所述的杂芳基环任选被一个、两个、三个或四个取代基所取代，所述的取代基独立地选自：C_1-8烷基，杂烷基，酰基，酰氨基，氨基，烷基氨基，C_1-8烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，-SO₂NR’R”(其中R’和R”独立地为氢或C_1-8烷基)，C_1-8烷氧基，卤代C_1-8烷氧基，C_1-8烷氧羰基，氨基甲酰基，羟基，卤素，硝基，氰基，巯基，亚甲二氧基，亚乙二氧基，酰基C_1-8烷基，酰氨基C_{1- 8}烷基，羟基C_1-8烷基，C_1-8烷氧基C_1-8烷基，卤代C_1-8烷氧基C_1-8烷基，氰基C_1-8烷基，氨基C_1-8烷基，烷基氨基C_1-8烷基，卤代C_1-8烷基，卤代C_1-8烷基(C_1-8烷基)，C_1-8烷氧羰基C_1-8烷基，烷基磺酰基C_1-8烷基，烷基亚磺酰基C_1-8烷基，和C_1-8烷硫基C_1-8烷基，和任选取代的苯基；术语“取代的烷基”是指含有一个、两个或三个取代基的烷基，所述的取代基选自：酰基，酰氨基，羟基，C_1-8烷氧基，卤代C_1-8烷氧基，氰基，氨基，烷基氨基，卤代C_1-8烷基，卤素，C_1-8烷氧羰基，烷基磺酰基，烷基亚磺酰基，C_1-8烷硫基，芳基，C_3-7环烷基，杂芳基和杂环基；术语“杂环基”是指3至8个环原子的饱和或不饱和非芳香环基团，其中一个或两个环原子为选自O，S(O)_n(其中n是0-2的整数)和NR^x的杂原子，其余的环原子是碳原子{其中每个R^x独立地为氢，C_1-8烷基，酰基，烷基磺酰基，氨基磺酰基，(烷基氨基)磺酰基，氨基甲酰基，(烷基氨基)羰基，(氨基甲酰基)C_1-8烷基，或(烷基氨基)羰基C_1-8烷基，和所述的杂环基环任选被一个、两个或三个取代基所取代，所述的取代基根据价态允许独立地选自：C_1-8烷基，卤代C_1-8烷基，杂烷基，卤素，硝基，氰基，氰基C_1-8烷基，羟基，羟基C_1-8烷基，氨基，烷基氨基，-(X)_n-C(＝O)R(其中X为O或NR’，n为0或1，R为氢，C_1-8烷基，卤代C_1-8烷基，羟基，C_1-8烷氧基，氨基，或烷基氨基)；-C_1-8亚烷基-C(＝O)R(其中R为氢，C_{1- 8}烷基，卤代C_1-8烷基，羟基，C_1-8烷氧基，氨基或烷基氨基)；和-S(O)_nR^d(其中n为0至2的整数，和R^d为氢，C_1-8烷基，卤代C_1-8烷基，C_3-7环烷基，C_3-7环烷基C_1-8烷基，氨基，烷基氨基，或羟基C_1-8烷基，条件是当n为1或2时，R^d不为氢)；术语“杂烷基”是指其中一个，两个或三个氢原子被取代基取代的烷基，所述取代基独立地选自-OR^a，-NR^bR^c，和-S(O)_nR^d(其中n是0-2的整数)，条件是杂烷基的连接点是通过碳原子，其中R^a为氢，酰基，C_1-8烷基，C_3-7环烷基，或C_3-7环烷基C_1-8烷基；R^b和R^c相互独立地为氢，酰基，C_1-8烷基，C_3-7环烷基，或C_3-7环烷基C_1-8烷基；和当n为0时，R^d为氢，C_1-8烷基，C_3-7环烷基，或C_3-7环烷基C_1-8烷基，和当n为1或2时，R^d为C_1-8烷基，C_3-7环烷基，C_3-7环烷基C_1-8烷基，氨基，酰氨基，或烷基氨基；术语“烷基氨基”是指-NHR或-NRR基团，其中R选自：C_1-8烷基，C_3-7环烷基或C_3-7环烷基C_1-8烷基；术语“酰基”是指-C(＝O)R基团，其中R为氢，C_1-8烷基，C_3-7环烷基，C_3-7环烷基C_1-8烷基，苯基，或苯基C_1-8烷基；术语“任选取代的苯基”或“任选取代的嘧啶基”是指任选被一个、两个或三个取代基取代的苯基或嘧啶基，所述的取代基选自：C_1-8烷基，杂烷基，酰基，酰氨基，氨基，烷基氨基，C_1-8烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，-SO₂NR’R”(其中R’和R”独立地为氢或C_1-8烷基)，C_1-8烷氧基，卤代C_1-8烷氧基，C_1-8烷氧羰基，羟基，卤素，硝基，氰基，巯基，酰基C_1-8烷基，酰氨基C_1-8烷基，羟基C_1-8烷基，C_1-8烷氧基C_1-8烷基，卤代C_1-8烷氧基C_1-8烷基，氰基C_1-8烷基，氨基C_1-8烷基，C_1-8烷基氨基C_1-8烷基，卤代C_1-8烷基，卤代C_1-8烷基(C_1-8烷基)，C_1-8烷氧羰基C_1-8烷基，烷基磺酰基C_1-8烷基，烷基亚磺酰基C_1-8烷基，和C_1-8烷硫基C_1-8烷基；术语“烷基磺酰基”是指-S(O)₂R基团，其中R为C_1-8烷基，C_3-7环烷基或C_3-7环烷基C_1-8烷基；术语“烷基亚磺酰基”是指-S(O)R基团，其中R为C_1-8烷基，C_3-7环烷基或C_3-7环烷基C_1-8烷基；术语“氨基甲酰基”是指-C(＝O)NRR’基团，其中R和R’独立地选自：氢，C_1-8烷基，取代的C_1-8烷基，C_3-7环烷基或杂环基。